Comment les cellules immunitaires favorisent la stéatose hépatique et les nouvelles approches pour les neutraliser

La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) est la maladie hépatique chronique la plus répandue au monde, touchant environ 1 adulte sur 3 à l'échelle mondiale. Bien que les déclencheurs métaboliques tels que l'obésité, l'insulinorésistance et les régimes riches en graisses soient bien établis, cette revue complète de 2025, publiée dans <em>Cellular and Molecular Immunology</em>, soutient que l'inflammation à médiation immunitaire est le facteur déterminant qui distingue la stéatose hépatique bénigne de la forme progressive et potentiellement mortelle connue sous le nom de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH).

La revue propose une analyse approfondie de la biologie des macrophages hépatiques. Dans un foie sain, les cellules de Kupffer d'origine embryonnaire (EmKCs) sont prédominantes et maintiennent l'homéostasie immunitaire. Dans la MASLD, ces cellules résidentes sont progressivement perdues et remplacées par des macrophages dérivés de monocytes issus de la moelle osseuse (MdMs), qui se différencient en macrophages recrutés pro-inflammatoires Ly6C-hi et en macrophages associés aux lipides (LAMs) modulant la maladie, identifiés par l'expression de TREM2, SPP1 et CD9. Les LAMs TREM2+ se localisent aux sites de lésions hépatocellulaires et de fibrose ; bien que leur effet net semble partiellement protecteur, les macrophages associés aux cicatrices (SAMs) portant la même signature TREM2+CD9+ sont liés à la fibrogénèse. Le facteur de transcription PU.1 et la protéine de liaison au calcium EFHD2 sont mis en avant comme régulateurs des macrophages nouvellement identifiés, présentant un potentiel thérapeutique.

Au-delà des macrophages, la revue détaille le rôle des neutrophiles (qui subissent une formation de NETs et amplifient les lésions des hépatocytes), des cellules NK et NKT (les cellules iNKT exerçant des effets pro- ou anti-inflammatoires selon le contexte), des cellules dendritiques et des mastocytes. En ce qui concerne l'immunité adaptative, les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ s'accumulent et s'épuisent dans les stades avancés de la MASH, tandis qu'un déséquilibre favorisant les cellules Th17 pro-inflammatoires au détriment des lymphocytes T régulateurs (Tregs) est constamment observé. Les lymphocytes B, en particulier les plasmocytes producteurs d'IgA stimulés par la signalisation du récepteur de l'IL-21, favorisent une immunosuppression qui accélère paradoxalement la transition MASH vers le carcinome hépatocellulaire (CHC).

L'axe intestin–foie fait l'objet d'une couverture substantielle. La dysbiose intestinale augmente la perméabilité intestinale, inondant le foie de produits microbiens — lipopolysaccharides, peptidoglycanes, acides biliaires et acides gras à chaîne courte — qui activent les récepteurs immunitaires innés (TLRs, NLRs, FXR) sur les hépatocytes et les cellules immunitaires. L'inflammation du tissu adipeux, entraînée par les structures en couronne de macrophages autour des adipocytes mourants, amplifie davantage la signalisation inflammatoire systémique et hépatique via les cytokines, les exosomes et les acides gras libres.

Sur le plan thérapeutique, la revue évalue le resmetirom (agoniste du récepteur bêta de l'hormone thyroïdienne, approuvé par la FDA en 2024) et les mimétiques des incrétines (agonistes GLP-1/GIP) en tant qu'agents métaboliques aux bénéfices anti-inflammatoires secondaires. Les approches expérimentales ciblant spécifiquement le système immunitaire comprennent les antagonistes doubles CCR2/CCR5 (cenicriviroc, qui a démontré une efficacité anti-fibrotique mais non anti-inflammatoire en Phase III), les inhibiteurs de la galectine-3, les analogues du FGF21, les inhibiteurs de l'inflammasome NLRP3, les inhibiteurs des caspases (selonsertib, emricasan — largement infructueux lors des essais cliniques) et les stratégies anti-IL-17. Les auteurs soulignent que des thérapies combinées ciblant à la fois les voies métaboliques et immunitaires pourraient être nécessaires pour obtenir une résolution durable de la maladie.