Comment le foie et le tissu adipeux communiquent dans la maladie du foie gras

La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) touche environ 1,27 milliard de personnes dans le monde et est fortement liée à la résistance à l'insuline induite par l'obésité. Sans traitement, elle peut évoluer vers la MASH (stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique), la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. À ce jour, un seul médicament approuvé par la FDA — le résmétirom, un agoniste du récepteur thyroïdien β — existe pour la MASH avec fibrose avancée, ce qui souligne l'urgent besoin d'une compréhension mécanistique plus approfondie.

Cette revue exhaustive du Drug & Disease Discovery D3 Research Center de l'Université du Kentucky cartographie le dialogue moléculaire bidirectionnel entre le foie et le tissu adipeux qui sous-tend la MASLD. Le foie exporte des lipides via les VLDL et les IDL vers le tissu adipeux, tandis que ce dernier libère des acides gras libres en retour vers le foie, notamment lors du jeûne. En état de résistance à l'insuline, la sécrétion de VLDL augmente, les HDL diminuent et les IDL s'accumulent — aggravant ainsi la charge lipidique hépatique. Les données de Donnelly et al., citées dans la revue, montrent que chez les patients obèses atteints de MASLD, 59 % des triacylglycérols hépatiques proviennent des acides gras non estérifiés circulants, 26 % de la lipogenèse de novo (DNL) et 15 % de l'alimentation.

Un thème central est la perturbation des réponses normales au jeûne et à l'alimentation. Le jeûne élève normalement l'activité du PPARα et les taux de bilirubine dans le foie, favorisant l'oxydation des graisses via la β-oxydation et la libération de FGF21. La bilirubine agit comme un ligand direct et spécifique du PPARα, et une bilirubine sérique plus élevée est corrélée à un risque moindre de MASLD et à une mortalité toutes causes confondues réduite. À l'inverse, l'alimentation active le FXR via les acides biliaires pour faciliter l'absorption des graisses, tandis que l'insuline supprime la néoglucogenèse. Dans la MASLD, ces boucles homéostatiques sont rompues : la résistance aux glucocorticoïdes (en partie médiée par la surexpression de GRβ induite par une insuline élevée) accélère la production de céramides et l'accumulation lipidique, et la clairance hépatique de l'insuline via CEACAM1 est altérée, aggravant l'hyperinsulinémie.

La revue examine également les adipokines et les cytokines en tant que médiateurs essentiels. L'adiponectine est anti-inflammatoire et insulino-sensibilisatrice, mais ses taux diminuent lors de l'obésité et de la MASLD. La résistance à la leptine se développe en parallèle. Les cytokines pro-inflammatoires — notamment le TNF-α, l'IL-6 et l'IL-1β — libérées par le tissu adipeux dysfonctionnel activent les voies NF-κB hépatiques, favorisant la stéatohépatite. La consommation de fructose mérite une attention particulière : contrairement au glucose, le fructose est presque entièrement métabolisé par le foie, stimulant rapidement la DNL, la production d'acide urique et le stress oxydatif. L'innervation neurale du foie et du tissu adipeux via le système nerveux autonome constitue une couche régulatrice supplémentaire souvent négligée dans les modèles de maladies métaboliques.

Sur le plan thérapeutique, la revue identifie plusieurs pistes prometteuses : les agonistes du PPARα pour restaurer l'oxydation des graisses, les agonistes du FXR pour normaliser la signalisation des acides biliaires, les agonistes des récepteurs GLP-1 pour améliorer la sensibilité à l'insuline et réduire la graisse hépatique, ainsi que des stratégies visant à élever la bilirubine ou à activer sa voie PPARα en aval. Les agonistes du PPARγ (thiazolidinediones) améliorent la sensibilité à l'insuline du tissu adipeux, mais comportent des risques de prise de poids et de rétention hydrique. Les analogues du FGF21 semblent prometteurs pour réduire la graisse hépatique et améliorer les paramètres métaboliques dans les essais cliniques.