De faibles taux de Klotho doublent presque le risque de maladies cardiovasculaires et de fractures chez les patients dialysés

Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) sous hémodialyse présentent des taux extraordinairement élevés de mortalité cardiovasculaire, de fractures osseuses et de mortalité globale. La protéine suppresseur du vieillissement Klotho, sécrétée principalement par les reins, chute drastiquement chez les patients dialysés, mais la question de savoir si un taux circulant plus faible de Klotho soluble (sKlotho) prédit de manière indépendante ces critères cliniques majeurs dans de larges cohortes était restée incertaine — en particulier en tenant compte des taux de FGF23.

Cette étude de cohorte prospective multicentrique a recruté 1 241 patients hémodialysés stables issus de 15 établissements à travers le Japon. Les prélèvements sanguins de base ont été réalisés entre mai 2011 et mars 2012, et les patients ont été suivis jusqu'en juin 2016 (suivi médian : 39 mois). Le sKlotho sérique a été mesuré par ELISA en sandwich et réparti en quartiles : Q1 (<249 pg/ml), Q2 (249–326), Q3 (326–434) et Q4 (≥434 pg/ml). Le sKlotho médian était de 325,6 pg/ml. Les critères de jugement principaux étaient les événements cardiovasculaires majeurs ; les critères secondaires comprenaient les fractures cliniques et la mortalité toutes causes confondues. Des modèles de régression de Cox à risques concurrents ont été ajustés sur les données démographiques, les comorbidités, les paramètres du métabolisme minéral (calcium, phosphore, iPTH, FGF23) et les traitements de la maladie rénale chronique — troubles minéraux et osseux (MRC-TMO).

Au cours du suivi, 436 événements cardiovasculaires, 100 fractures et 228 décès ont été enregistrés. Les patients du quartile le plus bas de sKlotho présentaient un hazard ratio de 1,76 (IC 95 % : 1,20–2,60) pour les événements cardiovasculaires, de 1,99 (IC 95 % : 1,01–3,91) pour les fractures et de 1,74 (IC 95 % : 1,00–3,03) pour la mortalité toutes causes confondues, comparativement à ceux du quartile le plus élevé — et ce, après ajustement multivariable complet incluant le FGF23. Les analyses par splines cubiques restreintes suggèrent une relation non linéaire et dose-dépendante entre le sKlotho et chacun des critères de jugement. Les analyses de sous-groupes pour les événements cardiovasculaires étaient pré-spécifiées selon différents strates, notamment l'âge, le diabète, le phosphore, l'iPTH, les taux de FGF23 et la prise de médicaments.

Ces résultats sont biologiquement cohérents : le sKlotho inhibe la calcification vasculaire, module le système rénine-angiotensine, réduit le stress oxydatif et influence l'homéostasie osseuse via la voie Wnt/β-caténine. Il est notable que les patients présentant des taux plus élevés de sKlotho tendaient à avoir des taux de FGF23 plus bas, ce qui est cohérent avec le rôle de Klotho en tant que corécepteur du FGF23. La valeur prédictive indépendante du sKlotho après ajustement sur le FGF23 renforce l'argument en faveur d'un rôle protecteur direct de Klotho, au-delà de sa fonction régulatrice du FGF23.

Il s'agit de l'une des plus grandes études prospectives ayant examiné simultanément la relation entre le sKlotho et les événements cardiovasculaires, les fractures et la mortalité chez des patients hémodialysés, comblant ainsi une lacune importante laissée par des études antérieures de plus petite taille et moins rigoureusement ajustées. Les auteurs suggèrent que le sKlotho pourrait constituer un biomarqueur cliniquement utile pour la stratification du risque, et potentiellement une cible thérapeutique, dans cette population vulnérable.