La dapagliflozine réduit le taux de Klotho chez les patients dialysés sans effets néfastes sur les os

La maladie rénale chronique avec troubles minéraux et osseux (MRC-TMO) est une complication grave chez les patients dialysés, augmentant considérablement le risque de fracture et la mortalité cardiovasculaire. Les inhibiteurs du SGLT2 comme la dapagliflozine ont transformé la prise en charge de la MRC et des maladies cardiovasculaires, mais leurs effets sur le squelette — en particulier chez les patients dialysés anuriques qui ne bénéficient pas du mécanisme glycosurique primaire du médicament — étaient entièrement non caractérisés avant cette étude.

Les chercheurs ont réalisé une analyse post-hoc prédéfinie d'un essai contrôlé randomisé prospectif en ouvert (NCT05685394) incluant 80 patients dialysés stables randomisés 1:1 pour recevoir soit la dapagliflozine 10 mg par jour en association avec les soins standards, soit les soins standards seuls pendant 24 semaines. Sur 80 participants, 79 ont été inclus dans cette analyse centrée sur l'os (groupe contrôle n=40, groupe dapagliflozine n=39). À l'inclusion, les groupes étaient comparables pour l'ensemble des biomarqueurs osseux. Un bilan sérique complet a été réalisé à l'inclusion et à la semaine 24, comprenant le Klotho, le FGF23, la PTH, le calcium, le phosphate, la bone-ALP, le TRAP-5b, le DKK1, la sclérostine, l'ostéopontine, l'ostéoprotégérine et l'ostéocalcine. Une absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) a été réalisée aux deux temps pour évaluer la densité minérale osseuse, les T-scores, l'ostéopénie et l'ostéoporose sur plusieurs sites.

Le résultat principal était une divergence statistiquement significative entre les groupes concernant le Klotho sérique après 24 semaines. Le groupe contrôle présentait une augmentation médiane de +19,1 pg/mL (IQR −38,9 à +86,3), tandis que le groupe dapagliflozine présentait une diminution médiane de −29,1 pg/mL (IQR −94,1 à +43,9), donnant un résultat d'ANCOVA par rangs significatif (F=4,946, p=0,03) ajusté pour les valeurs initiales. À noter que les taux de FGF23 ne différaient pas significativement entre les groupes, tout comme l'ensemble des autres biomarqueurs osseux évalués. La prévalence de l'ostéopénie (73 % vs 70 % au suivi) et de l'ostéoporose (43 % vs 48 % au suivi) était inchangée au sein des groupes et entre les groupes, et aucune fracture osseuse n'est survenue dans l'un ou l'autre bras au cours de la période de 24 semaines.

Les implications mécanistiques de la réduction du Klotho sont complexes. Le Klotho est un co-récepteur du FGF23 et une protéine pléiotrope associée à la longévité, dotée de propriétés anti-âge, anti-inflammatoires et anti-fibrotiques. Sa diminution sous dapagliflozine chez les patients dialysés est paradoxale, dans la mesure où il a été rapporté que l'inhibition du SGLT2 upregule le Klotho aux stades précoces de la MRC et dans les modèles animaux. Les auteurs émettent l'hypothèse que cette divergence pourrait refléter l'environnement physiologique particulier des patients dialysés — absence d'effet glycosurique, milieu urémique profond et possible interaction directe du SGLT2 avec les ostéocytes osseux, où l'expression du gène et de la protéine SLC5A2 a récemment été confirmée par ce même groupe de recherche. La question de savoir si cette suppression du Klotho entraîne des conséquences cliniques sur des périodes de traitement plus longues reste ouverte.

Dans l'ensemble, l'étude fournit des données prudemment rassurantes indiquant que 24 semaines de dapagliflozine n'ont pas d'effet délétère sur la densité minérale osseuse, l'incidence des fractures ou le panel élargi de marqueurs du remodelage osseux dans cette population vulnérable. Cependant, la réduction isolée du Klotho constitue un signal biologiquement significatif qui nécessite d'être répliqué et clarifié sur le plan mécanistique, notamment au regard des rôles établis du Klotho dans le métabolisme du phosphate, la santé vasculaire et le vieillissement.