Les inhibiteurs de SGLT2 pourraient ne pas bénéficier aux patients atteints d'IRC non diabétiques et minces

Les inhibiteurs de SGLT2 sont devenus un pilier de la prise en charge de la maladie rénale chronique (MRC) à la suite d'essais cliniques majeurs ayant démontré une réduction de la progression de la maladie rénale et de la mortalité cardiovasculaire. Cependant, cette revue de Romagnani remet en question l'hypothèse selon laquelle ces bénéfices s'étendent de manière uniforme à tous les patients atteints de MRC. L'argument central est que les populations étudiées dans les essais pivots ne représentent pas le spectre complet de la MRC, et que les mécanismes d'action de ces médicaments peuvent tout simplement ne pas s'appliquer à de nombreux sous-groupes sous-représentés.

Les deux essais de référence — DAPA-CKD et EMPA-KIDNEY — ont recruté des patients avec des IMC moyens de 29,4 et 29,7, et des DFGe moyens de 43,2 et 37,4 mL/min, respectivement. Dans EMPA-KIDNEY, 46 % des participants étaient diabétiques et 79 % avaient un DFGe inférieur à 45 mL/min. Ces populations partagent une physiopathologie commune : rétention sodée, expansion du volume liquidien et hyperfiltration glomérulaire — soit précisément les mécanismes ciblés par l'inhibition de SGLT2. Chez les participants non diabétiques d'EMPA-KIDNEY, le rapport de risque pour la progression de la maladie rénale ou le décès cardiovasculaire était de 0,82 (IC 0,68–0,99), contre 0,64 (IC 0,54–0,77) chez les participants diabétiques, ce qui suggère néanmoins un bénéfice — mais ce groupe non diabétique présentait toujours majoritairement un surpoids et une MRC avancée.

Des analyses de sous-groupes post-hoc révèlent d'autres facteurs de confusion. Dans le sous-groupe néphropathie à IgA de DAPA-CKD, l'IMC moyen était de 27 et 17,5 % des patients traités par dapagliflozin étaient diabétiques. Dans le sous-groupe hyalinose segmentaire et focale, l'IMC moyen était de 30,7 avec un DFGe de 40 mL/min. Ces caractéristiques reflètent étroitement la population générale des essais, et non les patients plus minces et à un stade plus précoce, typiques des cohortes cliniques de néphropathie à IgA ou du syndrome d'Alport en Asie et en Europe. L'essai DIAMOND, évaluant spécifiquement la dapagliflozin chez des patients atteints de MRC non diabétique (IMC moyen 28, DFGe 58,2 mL/min), n'a montré aucun effet significatif sur la protéinurie.

Un élément de preuve clé est issu d'une étude épidémiologique nationale portant sur plus de 6 000 patients diabétiques de type 2, comparant les inhibiteurs de SGLT2 aux inhibiteurs de DPP4. Bien que les inhibiteurs de SGLT2 aient été associés à un déclin annuel du DFGe plus lent dans l'ensemble, l'effet protecteur présentait une forte interaction avec l'IMC : les bénéfices étaient nettement plus importants chez les individus avec un IMC élevé, et négligeables chez ceux dont l'IMC était inférieur à 25. Cette efficacité dépendante de l'IMC persistait sur plusieurs critères de jugement, notamment les seuils de déclin du DFGe de 30 % et 40 %, et était la plus marquée chez les patients avec une fonction rénale préservée.

Les données moléculaires et animales étayent cette interprétation mécanistique. Le séquençage de l'ARN en cellule unique confirme que l'expression de l'mRNA de SGLT2 est massivement restreinte au tubule proximal, même dans le diabète. Les données du Human Protein Atlas corroborent une expression protéique minimale de SGLT2 ailleurs. Dans des modèles murins de néphropathie d'Alport, les inhibiteurs de SGLT2 n'ont montré aucun bénéfice additif par rapport aux bloqueurs du système rénine-angiotensine (SRA) et se sont avérés moins efficaces que les bloqueurs du SRA seuls. Dans des modèles de néphropathie à APOL1, les inhibiteurs de SGLT2 n'ont eu aucun impact significatif sur la progression de la MRC. Dans des modèles d'oxalose chronique, les mécanismes néphroprotecteurs de l'inhibition de SGLT2 dans la néphropathie diabétique ne se sont pas appliqués.

La revue conclut que, si les inhibiteurs de SGLT2 ont incontestablement transformé la prise en charge de la MRC pour les pathologies liées à l'hyperfiltration — diabète, obésité, insuffisance cardiaque, MRC avancée —, leur rôle chez les patients minces, non diabétiques, atteints de MRC à un stade précoce ou de MRC d'origine immunitaire ou génétique, demeure réellement incertain. Des essais cliniques dédiés sont appelés de vœux dans ces groupes sous-représentés, notamment les patients pédiatriques, les patients dialysés, les transplantés rénaux et les personnes atteintes de polykystose rénale, afin de permettre une prise en charge véritablement personnalisée et fondée sur les preuves.