Le lactate détourne l'épigénétique cancéreuse pour bloquer la mort des cellules tumorales dans le cancer colorectal

Le cancer colorectal (CCR) demeure l'un des cancers les plus meurtriers dans le monde, et l'un des principaux obstacles à son traitement est la capacité des cellules tumorales à résister à la mort cellulaire programmée. Cette étude, publiée dans <em>Clinical and Translational Medicine</em> (décembre 2025), examine comment le déchet métabolique produit par la tumeur elle-même — le lactate — orchestre un programme épigénétique sophistiqué qui confère simultanément une résistance à la ferroptose et une immunosuppression, identifiant cet axe comme une cible thérapeutique prometteuse.

La ferroptose est une forme de mort cellulaire régulée, non apoptotique et dépendante du fer, déclenchée par la peroxydation lipidique. Contrairement à l'apoptose, la ferroptose ne peut être bloquée par les signaux de survie cellulaire conventionnels et suscite un intérêt considérable en tant que stratégie anticancéreuse. Cependant, les tumeurs évoluant dans des microenvironnements riches en lactate sont notoirement résistantes à l'induction de la ferroptose. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que le rôle émergent du lactate en tant que modificateur épigénétique — via une marque sur les histones appelée lactylation H3K18 (H3K18la) — pourrait expliquer cette résistance dans le CCR.

À l'aide d'une immunoprécipitation de la chromatine suivie d'une PCR quantitative (ChIP-qPCR), l'équipe a démontré que le lactate entraîne une H3K18la médiée par p300 au niveau du promoteur d'IGF2BP2, aussi bien dans des cellules de CCR (lignées SW480, HCT116, HT29) que dans des macrophages associés aux tumeurs. Cette activation épigénétique régule significativement à la hausse la transcription d'IGF2BP2 et ses niveaux protéiques. L'analyse TCGA a confirmé qu'IGF2BP2 est surexprimé dans 275 tissus tumoraux de CCR par rapport à 349 tissus normaux adjacents, et une expression élevée d'IGF2BP2 était corrélée à une mauvaise survie sans maladie. L'oxamate, un inhibiteur de H3K18la, a nettement régulé à la baisse IGF2BP2 dans les deux types cellulaires, validant ainsi le mécanisme dépendant de la lactylation.

Des expériences d'immunoprécipitation de l'ARN (RIP), de pull-down de l'ARN et d'immunoprécipitation de l'ARN méthylé suivie de PCR quantitative (MeRIP-qPCR) ont révélé qu'IGF2BP2 se lie directement aux sites modifiés m6A sur l'ARNm de Nrf2, prolongeant sa demi-vie et prévenant sa dégradation. Il en résulte une élévation des niveaux protéiques de Nrf2. Dans les cellules de CCR, l'élévation de Nrf2 a entraîné une expression accrue des gènes antioxydants en aval (HO-1, NQO1, GPX4), réduisant significativement l'accumulation de MDA et de Fe²⁺ — marqueurs caractéristiques de la ferroptose — tout en préservant les niveaux de glutathion (GSH). L'immunofluorescence au C11-BODIPY a confirmé la réduction de la peroxydation lipidique, et la microscopie électronique à transmission a révélé une morphologie mitochondriale préservée dans les cellules à forte expression d'IGF2BP2 traitées par des inducteurs de ferroptose tels que RSL3 et erastin.

De façon cruciale, l'étude a étendu ces résultats au microenvironnement immunitaire. Dans des macrophages dérivés de THP-1 traités avec du lactate, l'augmentation de la signalisation IGF2BP2-Nrf2 a favorisé la polarisation M2, comme le montrent la cytométrie en flux (augmentation des populations M2 CD206+), l'ELISA (élévation de l'IL-10, réduction de l'IL-1β et de l'IL-12) et le profilage transcriptionnel. Dans des modèles murins de xénogreffe, les tumeurs de CCR avec inactivation d'IGF2BP2 ou traitement par DCA ont présenté une croissance significativement plus lente et une charge métastatique réduite par rapport aux contrôles. L'inhibition pharmacologique de cet axe par le DCA — qui atténue la production de lactate en activant la pyruvate déshydrogénase — a reproduit les bénéfices de la déplétion génétique d'IGF2BP2 <em>in vivo</em>, notamment la restauration de la sensibilité à la ferroptose et une repolarisation partielle des macrophages vers le phénotype M1.

L'étude établit un axe mécanistiquement cohérent lactate→H3K18la→IGF2BP2→m6A-Nrf2 qui entraîne simultanément la résistance intrinsèque à la ferroptose des tumeurs et façonne le microenvironnement tumoral immunosuppresseur. De manière importante, cet axe est pharmacologiquement exploitable : le DCA est un composé existant avec un profil de sécurité établi, et IGF2BP2 représente une protéine de liaison à l'ARN pouvant faire l'objet d'interventions médicamenteuses. Ensemble, ces résultats suggèrent que cibler cet axe pourrait sensibiliser les tumeurs de CCR aux thérapies inductrices de ferroptose tout en revitalisant simultanément l'immunité antitumorale — un double bénéfice susceptible d'améliorer significativement les résultats dans le CCR résistant aux médicaments.