La souris humanisée pour le récepteur GLP-1 ouvre la voie aux tests de médicaments amaigrissants par voie orale

Les agonistes des récepteurs GLP-1 (GLP1RAs) comme le sémaglutide ont transformé le traitement de l'obésité et du diabète, mais leur administration par injection limite l'adhérence des patients et l'accès au traitement. Les GLP1RAs de petites molécules par voie orale, tels que l'orforglipron, représentent une alternative prometteuse ; cependant, un obstacle critique demeure : ces composés sont inactifs au niveau du récepteur GLP-1 murin — ce qui empêche les études précliniques standard chez le rongeur de prédire les résultats chez l'homme. Cet écart de transposition a motivé la création de la souris hGLP1R.

À l'aide de l'édition génomique par CRISPR-Cas9, des chercheurs de Gubra A/S ont remplacé le gène endogène murin <em>Glp1r</em> par la séquence codante complète du GLP1R humain chez des souris C57BL/6N. L'immunohistochimie a confirmé l'expression du GLP1R humain dans les cellules β pancréatiques et dans les régions cérébrales clés impliquées dans la régulation de l'appétit, avec une absence totale du récepteur murin dans ces tissus. Des tests d'accumulation d'AMPc réalisés sur des îlots pancréatiques isolés ont démontré que l'orforglipron et le danuglipron activaient puissamment le récepteur dans les îlots hGLP1R, mais étaient totalement inactifs dans les îlots de type sauvage, tandis que le sémaglutide et le GLP-1(7-37) fonctionnaient dans les deux génotypes.

Chez des souris hGLP1R non obèses, l'administration aiguë et subchronique de sémaglutide (sous-cutané) et d'orforglipron (oral) a significativement réduit le poids corporel et la prise alimentaire, amélioré la tolérance au glucose lors de tests de tolérance orale au glucose, et induit une aversion gustative conditionnée — un marqueur des effets secondaires gastro-intestinaux également observés en clinique. L'imagerie cérébrale 3D haute résolution de l'expression de c-Fos à l'échelle du cerveau entier a révélé des profils d'activation neuronale se chevauchant pour les deux agonistes dans les régions hypothalamiques et du tronc cérébral impliquées dans la régulation de l'appétit et du bilan énergétique, suggérant des mécanismes centraux communs.

Chez des souris hGLP1R obèses par régime (DIO) traitées de manière chronique, le sémaglutide et l'orforglipron ont tous deux produit des réductions robustes et comparables du poids corporel (> 10 % par rapport à la valeur initiale), de la prise alimentaire et des lipides plasmatiques, incluant les triglycérides et le cholestérol. Les souris DIO de type sauvage ont répondu au sémaglutide mais n'ont montré aucune réponse à l'orforglipron, confirmant la spécificité du modèle pour la pharmacologie du GLP1R humain. Aucun signal de sécurité macroscopique ni phénotype indésirable n'ont été observés chez les souris hGLP1R dans les conditions basales.

Ces travaux établissent la souris hGLP1R comme le premier modèle préclinique rigoureusement validé conservant la séquence native du GLP1R humain — et non une variante sensibilisée ou modifiée — permettant une évaluation pharmacologique authentique des GLP1RAs de petites molécules. Ce modèle constitue un outil essentiel pour le développement de médicaments, alors que plusieurs GLP1RAs oraux progressent dans les essais cliniques, et pourrait également soutenir des études mécanistiques comparant l'agonisme peptidique et l'agonisme par petites molécules du même récepteur in vivo.