Une nouvelle conception de médicament GLP-1 montre une perte de poids supérieure chez la souris

Cette étude pionnière menée par des chercheurs de Novo Nordisk remet en question l'approche fondamentale du développement des agonistes du récepteur GLP-1 pour le traitement de l'obésité. Alors que les médicaments actuels comme le sémaglutide ont été conçus pour maximiser la puissance d'activation de la signalisation cAMP, cette recherche révèle qu'une approche plus nuancée, tenant compte du biais de signalisation, produit de meilleurs résultats.

L'équipe a testé cinq agonistes du récepteur GLP-1 chez des souris obèses induites par l'alimentation sur une période de 14 jours, en mesurant à la fois les propriétés de signalisation in vitro et la perte de poids in vivo (allant de -11,81 % à -23,22 %). De manière surprenante, la puissance de la signalisation cAMP ne présentait aucune corrélation avec l'efficacité sur la perte de poids (R² = 0,13, p = 0,47), tandis que la métrique de biais de signalisation β montrait une forte corrélation (R² = 0,91, p = 0,01).

Le nouveau composé NNC5840 illustre parfaitement ce principe. Bien qu'il présente une signalisation Gsα partielle et une puissance cAMP réduite par rapport au sémaglutide, NNC5840 a obtenu une réduction de poids maximale supérieure chez les souris obèses. Le composé présente une signalisation biaisée vers le cAMP, ce qui signifie qu'il active préférentiellement les voies cAMP bénéfiques tout en minimisant le recrutement de la β-arrestine associé à la désensibilisation des récepteurs.

Ces résultats suggèrent que la découverte de médicaments devrait se concentrer sur l'optimisation de l'équilibre entre les différentes voies de signalisation des récepteurs, plutôt que de simplement maximiser l'activation d'une seule voie. Cela pourrait conduire à des médicaments contre l'obésité plus efficaces, dotés de profils thérapeutiques améliorés.

Cependant, l'étude présente certaines limites, notamment des effets inconnus des modifications structurelles sur les propriétés des médicaments, ainsi que la nécessité d'une validation clinique chez l'humain. La recherche a été conduite par des employés de Novo Nordisk, ce qui représente un conflit d'intérêts potentiel dans l'interprétation de résultats favorisant de nouveaux composés par rapport aux thérapies existantes.