Les médicaments GLP-1 réduisent massivement le poids dans l'obésité génétique même sans la voie MC4R

Les mutations dans la voie POMC-MC4R — qui régit la signalisation de la satiété dans l'hypothalamus — provoquent une obésité sévère à début précoce, notoirement difficile à traiter. La seule thérapie ciblée approuvée, le setmélanotide, n'obtient qu'une réduction pondérale d'environ 5,2 % chez les patients concernés, bien en deçà de l'efficacité observée avec les nouveaux agonistes des récepteurs GLP-1 dans les populations présentant une obésité commune. Les analogues du GLP-1 étant supposés agir en partie via des circuits hypothalamiques incluant les neurones POMC et AgRP en amont de MC4R, une question cruciale se posait : ces médicaments pourraient-ils encore être efficaces en l'absence de MC4R lui-même ?

Des chercheurs d'Axcelead Drug Discovery Partners ont utilisé des souris mâles knockout (KO) pour MC4R âgées de 35 semaines — un modèle validé d'obésité génétique sévère — et leur ont administré des injections sous-cutanées de sémaglutide (0,5 mg/kg/jour), de tirzépatide (0,05 mg/kg/jour) ou de rétatrutide (0,05 mg/kg/jour) une fois par jour pendant 21 jours. Les souris MC4R KO traitées par véhicule présentaient une obésité marquée à l'inclusion, pesant environ 62 g contre 35 g pour les témoins de type sauvage, avec une masse grasse près de trois fois supérieure, une insulinémie nettement élevée, des taux d'ALT, d'AST et de cholestérol significativement augmentés, ainsi qu'une prise alimentaire sensiblement accrue.

Les trois médicaments ont produit une perte de poids robuste et statistiquement significative. Le tirzépatide (un agoniste dual GIP/GLP-1) a montré l'effet le plus important avec une réduction du poids corporel de 31,6 %, suivi du rétatrutide (un agoniste triple GLP-1/GIP/glucagon) à 24,1 %, et du sémaglutide (un agoniste GLP-1) à 19,7 %. La prise alimentaire cumulée sur 19 jours est passée de 97,3 g chez les souris KO traitées par véhicule à 29,7 g avec le tirzépatide, 43,9 g avec le rétatrutide et 52,2 g avec le sémaglutide. L'analyse de la composition corporelle par Echo-MRI a confirmé des réductions significatives de la masse grasse et de la masse maigre dans tous les groupes de traitement — reproduisant le schéma observé dans les essais cliniques chez l'homme. La tomodensitométrie par rayons X a par ailleurs documenté des réductions du tissu adipeux viscéral et sous-cutané.

Les améliorations métaboliques ont également été globales. Les trois médicaments ont significativement réduit l'insulinémie plasmatique, amélioré le HOMA-IR (un marqueur de la résistance à l'insuline), abaissé le cholestérol total et normalisé les marqueurs de lésion hépatique AST et ALT. L'hypertrophie hépatique et cardiaque — caractéristiques des souris MC4R KO — a également été significativement améliorée. L'analyse de l'expression des gènes hépatiques a montré une suppression des gènes de synthèse des acides gras (Scd1 et Fasn) chez les souris traitées, tandis que les gènes liés à l'inflammation (Tnf, Il1b, Il6, Ccl2) n'étaient pas modifiés de façon significative. Les données issues des chambres métaboliques ont montré que les trois médicaments réduisaient la dépense énergétique ; notamment, seul le tirzépatide a produit une diminution significative du quotient respiratoire (QR), suggérant un glissement vers une oxydation préférentielle des graisses.

La hiérarchie d'efficacité — tirzépatide > rétatrutide > sémaglutide — reproduit étroitement celle observée dans les essais cliniques chez l'homme, confirmant la validité translationnelle des souris MC4R KO en tant que modèle préclinique. Les auteurs soulignent que, les analogues du GLP-1 semblant agir en amont de MC4R (en supprimant les neurones AgRP/NPY et en activant les neurones POMC/CART à un niveau ne requérant pas la signalisation en aval de MC4R), leur efficacité est préservée même en cas de déficience complète en MC4R. Cela a des implications directes pour des pathologies telles que le syndrome de Prader-Willi, les mutations nulles de POMC et la déficience en MSH, pour lesquelles les patients disposent de peu d'options pharmacologiques efficaces.