Comment les médecins personnalisent le traitement tout au long de l'évolution du cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs

Le cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs/HER2 négatif représente environ 60 à 70 % des cancers du sein métastatiques ; c'est donc la forme à laquelle la plupart des femmes atteintes d'une maladie métastatique sont confrontées. Globalement, la survie à cinq ans du cancer du sein métastatique n'est que d'environ 32 %. Environ 30 % des femmes diagnostiquées à un stade précoce développent finalement des métastases, et 5 à 8 % présentent une maladie métastatique dès le diagnostic. Plus de 200 000 personnes aux États-Unis vivent avec cette maladie à un moment donné. Cette revue narrative publiée dans CA: A Cancer Journal for Clinicians explique comment le traitement peut être personnalisé tout au long de l'évolution de la maladie. Une chercheuse en cancer du sein, survivante et également défenseuse des patientes, a contribué à son élaboration.

Les auteurs commencent par le diagnostic. La stadification repose sur le scanner (CT), la TEP et la scintigraphie osseuse, avec une IRM en cas de suspicion d'atteinte du système nerveux central. La biopsie d'une lésion suspecte est essentielle, et une biopsie à l'aiguille de gros calibre (14-18 gauge) est préférée à la ponction à l'aiguille fine, car elle préserve l'architecture tissulaire et fournit suffisamment de matériel pour le séquençage. Le statut des récepteurs peut changer : dans des données groupées portant sur près de 10 000 patientes, la discordance entre la tumeur primitive et les lésions métastatiques était de 20 % pour ER, 33 % pour PR et 8 % pour HER2. Le séquençage complet est le plus informatif à la progression, lorsque ESR1 et d'autres mutations apparaissent. Il est utile plus tôt chez les patientes éligibles à des agents tels que l'inavolisib.

L'histoire et la biologie suivent. Le rapport de Beatson sur l'ovariectomie, en 1896, a conduit à une série de 99 femmes, dont 24 se sont améliorées. L'hormonothérapie moderne est issue de ces travaux, notamment le tamoxifène, les inhibiteurs de l'aromatase et le fulvestrant. L'hormonothérapie, généralement associée à un inhibiteur de CDK4/6, est le traitement de première intention privilégié. Les essais montrent une survie sans progression équivalente et une meilleure qualité de vie qu'avec la chimiothérapie, même en cas de crise viscérale. La signalisation du récepteur des œstrogènes passe par des voies génomiques classiques (stimulant CCND1 et BCL2) et par des voies kinases non classiques telles que PI3K/AKT/MAPK. Les mutations de PIK3CA sont typiquement tronculaires. La perte de PTEN et la mutation AKT1 E17K activent également cette voie.

La résistance est définie comme primaire (rechute dans les 2 ans suivant le traitement adjuvant, ou progression dans les 6 mois suivant le traitement de première ligne) ou secondaire. Les mutations du domaine de liaison au ligand d'ESR1, telles que Y537S et D538G, apparaissent après une exposition à un inhibiteur de l'aromatase ou au fulvestrant et entraînent une activité indépendante du ligand. Elles sont ciblées par l'élacestrant et l'imlunestrant. Les altérations de PIK3CA, AKT1 et PTEN sont associées à l'alpélisib, au capivasertib ou à l'inavolisib avec le fulvestrant. Les mutations de BRCA1/2 sont associées aux inhibiteurs de PARP. La perte de NF1 et la mutation de TP53 contribuent également à la résistance ou à un pronostic plus défavorable. Les modifications épigénétiques et l'évolution clonale sous la pression du traitement restent mal comprises.

La transcriptomique apporte des précisions pronostiques. Dans une analyse groupée des essais MONALEESA portant sur 580 patientes sous ribociclib en première ligne associé à une hormonothérapie, la survie globale médiane selon le sous-type PAM50 était de 68 mois pour le luminal A, 59 pour le luminal B, 40 pour le HER2-enrichi et 19 pour le basal-like (2,4 % des patientes). L'indice SETER/PR à 18 gènes a prédit la sensibilité à l'hormonothérapie chez 140 patientes, mais ne fonctionne qu'avec un ESR1 de type sauvage. La perte de RB1 prédit l'échec des inhibiteurs de CDK4/6 : la survie sans progression médiane était d'environ 3,7 mois avec les tumeurs mutées RB1 contre 9 à 12 mois avec les tumeurs de type sauvage. Ces patientes pourraient bénéficier plus tôt d'une chimiothérapie, y compris des conjugués anticorps-médicament.

Le message général est que la séquence des traitements doit intégrer la génomique, la biologie tumorale, les profils d'effets indésirables, les résultats rapportés par les patientes et leurs préférences. Le résumé aborde également les conjugués anticorps-médicament, les thérapies agnostiques de la tumeur, le microenvironnement tumoral et le carcinome lobulaire invasif, mais le texte fourni s'interrompt avant ces sections. S'agissant d'une revue narrative, elle ne présente aucune estimation d'effet groupée, et de nombreux résultats cités proviennent d'analyses rétrospectives d'échantillons issus d'essais.