Les médicaments GLP-1 contre l'obésité réduisent surtout la masse grasse, et la force musculaire semble préservée

<p>Les agonistes des récepteurs du GLP-1 tels que le sémaglutide et le tirzépatide ont transformé la prise en charge de l'obésité, avec une perte de poids de 15 % à 20 % après un à 1,5 an. Mais toute perte de poids réduit généralement la masse maigre d'environ 25 %, et une faible masse musculaire en cas d'obésité est associée à une moins bonne qualité de vie et à une mortalité toutes causes plus élevée. Selon certaines estimations, 20 % à 40 % de la perte de poids induite par les GLP-1RA pourraient correspondre à du tissu maigre, ce qui a fait craindre une sarcopénie, en particulier chez les personnes âgées et les personnes atteintes d'une maladie métabolique chronique.</p>

<p>Cette revue narrative de l'Université de Foggia a interrogé PubMed jusqu'en août 2025 pour retrouver des études précliniques et cliniques portant sur les GLP-1RA et les agonistes incrétines duaux (liraglutide, sémaglutide, dulaglutide, tirzépatide). Étaient éligibles les travaux rapportant la composition corporelle par DXA, bioimpédance, IRM ou scanner, ou rapportant la qualité musculaire ou la fonction physique chez l'adulte. Les études pédiatriques et les cas cliniques ont été exclus, et aucun protocole systématique formel ni méta-analyse n'a été réalisé. Les auteurs soulignent une réserve importante : la masse maigre mesurée par DXA inclut les organes, l'eau extracellulaire et le glycogène, de sorte que des variations d'hydratation peuvent imiter une modification musculaire.</p>

<p>Dans les études randomisées et contrôlées, les GLP-1RA réduisent davantage la masse grasse que la masse maigre. Le muscle ne représente qu'environ la moitié de la masse maigre, si bien que la perte musculaire absolue est plus faible que ne le laissent penser les chiffres de masse maigre. Dans l'analyse exploratoire de STEP-1 (sémaglutide 2,4 mg par semaine, 68 semaines) et la sous-étude de SUSTAIN-8 (sémaglutide 1 mg, 52 semaines, diabète de type 2), la perte de graisse dépassait la perte de masse maigre et le pourcentage relatif de masse maigre augmentait. Une sous-analyse de SURMOUNT-1 a montré qu'environ 75 % de la perte de poids induite par le tirzépatide à 72 semaines provenait de la graisse. Une méta-analyse de 2025 concorde, avec toutefois une certaine hétérogénéité.</p>

<p>Les données précliniques suggèrent que la signalisation du GLP-1 pourrait protéger activement le muscle. Le liraglutide a favorisé la myogenèse via les voies cAMP/PKA, PI3K-AKT et MAPK et limité l'atrophie dans des modèles de lésion, de dénervation et de dexaméthasone. Plusieurs agents ont supprimé l'expression de gènes d'atrophie (atrogin-1, MuRF-1, myostatine) et augmenté celle de facteurs myogéniques (MyoD, myogénine). Le dulaglutide a réduit l'activation de NF-kB ainsi que la libération de TNFα, d'IL-1β et d'IL-6, restaurant la taille des fibres et la force dans l'atrophie de désuétude, y compris chez des souris âgées. Le sémaglutide a préservé la force de préhension et prévenu l'atrophie du psoas chez des souris diabétiques atteintes d'une maladie hépatique chronique.</p>

<p>La qualité musculaire pourrait également s'améliorer. Chez l'humain, le GLP-1 a augmenté de 30 % à 40 % le volume sanguin microvasculaire des muscles squelettiques et cardiaque sans modifier le diamètre des artères de conductance, ce qui évoque un effet microvasculaire. Le liraglutide a préservé la densité capillaire chez des rats nourris avec un régime riche en graisses. La perte de poids associée au sémaglutide a amélioré l'efficacité de l'OXPHOS mitochondrial (ATP produit par oxygène consommé) chez des souris obèses, et l'activation du GLP-1R a orienté le muscle vers des fibres oxydatives de type 1. Les auteurs décrivent ces changements comme une meilleure qualité, notamment une moindre quantité de graisse intramusculaire, plutôt que comme une hypertrophie.</p>

<p>Globalement, la perte de poids sous GLP-1RA est en grande partie constituée de graisse, avec une perte maigre absolue modeste et sans baisse constante de la force ou de la fonction. Les auteurs recommandent un entraînement progressif en résistance, un apport suffisant en protéines de haute qualité, ainsi qu'une surveillance périodique de la composition corporelle et des performances, en particulier chez les patients à plus haut risque. Parmi les limites : l'expression du GLP-1R dans le muscle humain est débattue, de sorte que les bénéfices pourraient être indirects ; la transposition de l'animal à l'humain n'est pas démontrée ; et il s'agit d'une synthèse narrative plutôt que systématique.</p>