La perte de poids sous GLP-1 entraîne aussi une perte de muscle, mais s'agit-il vraiment d'une sarcopénie délétère ?

La perte de masse musculaire squelettique est un facteur majeur, mais sous-estimé, de mauvais pronostic dans le diabète de type 2 (DT2) et l'obésité. Elle aggrave l'insulinorésistance et est associée à la fragilité, à une altération de la mobilité, à des hospitalisations et à une mortalité plus élevée. Alors que les agonistes du récepteur du GLP-1 tels que le sémaglutide et le tirzépatide deviennent des traitements de référence, une question pressante se pose : le poids perdu comprend-il une part cliniquement significative de muscle ? Cette revue narrative synthétise des études en anglais issues des principales bases de données et registres d'essais afin d'y répondre.

Les auteurs distinguent d'abord la réduction de la masse maigre de la sarcopénie. La masse maigre comprend les muscles, les os, les organes et l'eau, et se mesure généralement par DEXA ou par bioimpédance. La sarcopénie exige à la fois une perte de quantité musculaire et une altération de la fonction. La prévalence de la sarcopénie dans le DT2 varie de 7 % à 29 % selon les critères, et les tissus maigres peuvent représenter jusqu'à 25-30 % du poids perdu lors d'une perte de poids rapide dans l'obésité.

Les sous-études de composition corporelle des essais montrent un schéma constant. Dans STEP-1 (sous-étude DEXA, n=140), le sémaglutide 2,4 mg par semaine pendant 68 semaines a réduit le poids corporel de 14,9 % et la masse maigre de 9,7 %, les tissus maigres représentant environ 30 à 34 % de la perte. Pourtant, la proportion de masse maigre par rapport à la masse corporelle totale a augmenté. SUSTAIN-8 (n=178, DT2, 52 semaines) a montré une perte de poids d'environ 6 % et une baisse calculée de la masse maigre de 4,5 %. Dans SURMOUNT-1 (n=160), le tirzépatide a entraîné une perte de poids de 21,3 % et une perte de masse maigre de 10,9 %, les tissus maigres représentant environ 25 % du total. Une sous-étude IRM de SURPASS-3 (n=246) a révélé que le volume musculaire diminuait proportionnellement à la perte de poids, tandis que le volume musculaire sans graisse était maintenu et que l'infiltration graisseuse diminuait.

Les méta-analyses d'essais randomisés suggèrent que les médicaments agonistes du GLP-1 n'altèrent pas l'indice de masse musculaire squelettique au-delà de réductions proportionnelles. Une étude transversale menée chez des utilisateurs âgés de sémaglutide a relevé une masse musculaire réduite chez 27,7 % d'entre eux, ce que les auteurs attribuent à un risque initial élevé plutôt qu'à un effet du médicament. La performance physique semble globalement préservée. Cependant, la plupart des essais ont considéré la masse maigre comme un critère secondaire et ont rarement mesuré la force, la vitesse de marche ou la performance physique. Les facteurs de risque probables d'une perte plus importante sont l'âge avancé, une perte de poids rapide ou importante, un faible apport en protéines, l'inactivité, l'insuffisance rénale chronique et un diabète ancien.

Les mécanismes sont multifactoriels. La suppression de l'appétit réduit l'apport en protéines, et un bilan énergétique négatif prolongé favorise le catabolisme. Une signalisation moindre de l'insuline et de l'IGF-1 diminue l'activité de mTOR et la synthèse des protéines musculaires. Le cortisol augmente et entraîne une protéolyse via la voie ubiquitine-protéasome. Les médicaments agonistes du GLP-1 pourraient en partie compenser cet effet par des effets sur l'hormone de croissance et une baisse du TNF-alpha et de l'IL-6. Les effets mitochondriaux proviennent surtout de données animales. La résistance anabolique chez les personnes âgées et la réduction de l'activité physique pendant le traitement augmentent encore le risque, et les données observationnelles suggèrent que les utilisateurs plus âgés perdent proportionnellement plus de masse maigre.

Les auteurs concluent qu'une baisse modérée de la masse maigre est une composante physiologique de la perte de poids et non la preuve d'une sarcopénie pathologique, sauf si la fonction se détériore. L'incidence d'une fonte musculaire cliniquement significative reste indéfinie et nécessite des études prospectives avec des mesures fonctionnelles standardisées. Le texte fourni s'arrête avant les sections détaillées de la revue consacrées à la prévention et au traitement ; ces stratégies ne sont donc pas résumées ici.