L'enzyme ASPA des fibroblastes bloque la signalisation TGFβ pour freiner la propagation du cancer

Les fibroblastes associés au cancer (CAFs) sont les principaux architectes du microenvironnement tumoral : ils sécrètent des signaux et des composants de la matrice extracellulaire qui favorisent la croissance tumorale, l'échappement immunitaire et la métastase. Le TGFβ est un moteur central de l'activation des CAFs, mais les régulateurs métaboliques qui modulent cette voie dans les cellules stromales restent mal compris.

Cette étude identifie l'aspartoacylase (ASPA) — une enzyme qui hydrolyse le N-acétylaspartate (NAA) en aspartate et en acétate, classiquement étudiée dans les oligodendrocytes et associée à la maladie neurologique de Canavan — comme un régulateur inattendu de la signalisation TGFβ dans les fibroblastes. Par des analyses transcriptomiques et protéomiques de CAFs issus de plusieurs types de cancers, les auteurs ont montré qu'ASPA est significativement sous-exprimée dans les fibroblastes activés pro-tumoraux par rapport aux fibroblastes de tissu normal. Une faible expression d'ASPA dans le compartiment stromal était corrélée à un mauvais pronostic dans des cohortes de patientes et patients atteints de cancers de la prostate, du sein et du pancréas.

Sur le plan mécanistique, la perte d'ASPA dans les fibroblastes amplifie les programmes transcriptionnels induits par le TGFβ, augmentant l'expression de gènes pro-fibrotiques et pro-invasifs, notamment l'actine musculaire lisse, la fibronectine et divers facteurs de remodelage matriciel. Les auteurs ont démontré qu'ASPA module cette réponse via son produit métabolique, l'acétate, qui influence l'acétylation des histones au niveau des loci cibles du TGFβ, établissant ainsi un lien entre le métabolisme du carbone unique et de l'acétyl-CoA et la régulation épigénétique de l'identité stromale. À l'inverse, le rétablissement de l'expression d'ASPA ou la supplémentation en acétate atténuait l'activation des CAFs induite par le TGFβ.

Des expériences de co-implantation in vivo utilisant des fibroblastes déficients en ASPA en association avec des cellules cancéreuses ont entraîné une croissance tumorale accélérée, un remodelage stromal accru et une dissémination métastatique augmentée dans des modèles murins. La restauration pharmacologique ou génétique de l'activité d'ASPA dans le stroma a inversé ces phénotypes, réduisant la charge tumorale et améliorant les paramètres de survie dans des contextes précliniques. L'étude a également réalisé des analyses en cellule unique sur des échantillons tumoraux humains, confirmant que les sous-populations de fibroblastes à faible expression d'ASPA sont enrichies dans les microenvironnements tumoraux agressifs à forte activité TGFβ.

Ces résultats redéfinissent ASPA comme un gardien métabolique de l'identité des fibroblastes et un suppresseur tumoral stromal. Ce travail souligne le potentiel thérapeutique du ciblage du métabolisme stromal — en particulier la restauration de la fonction d'ASPA ou de son métabolite en aval, l'acétate — pour reprogrammer les CAFs et atténuer la signalisation TGFβ pro-tumorale. Les limites incluent la prédominance des modèles précliniques et la nécessité d'une validation clinique des stratégies ciblant ASPA.