La perte du gène *ATM* transforme le bouclier protecteur du cancer du pancréas en moteur de croissance

L'adénocarcinome canalaire pancréatique demeure l'un des cancers les plus létaux, en partie en raison de son microenvironnement tumoral (TME) dense et immunosuppresseur. Si une grande attention a été portée aux mutations oncogéniques des cellules épithéliales tumorales, la façon dont des altérations génétiques spécifiques façonnent le stroma environnant reste moins bien comprise. Cette étude répond directement à cette lacune en se concentrant sur ATM — une kinase de réponse aux dommages de l'ADN mutée dans environ 5 à 9 % des cas de PDAC — et en révélant comment sa perte orchestre une niche stromale favorisant le cancer.

À l'aide de modèles murins génétiquement modifiés portant une délétion d'ATM spécifique au pancréas sur un fond mutant KRAS, les chercheurs ont montré que les tumeurs déficientes en ATM présentaient une desmoplasie stromale nettement accrue et un paysage de CAF biaisé, dominé par des CAF myofibroblastiques (myCAF) positifs pour αSMA, par rapport aux témoins ATM-intact. Ces résultats ont été reproduits dans des systèmes de co-culture associant des organoïdes tumoraux ATM-nuls à des cellules étoilées pancréatiques ou à des CAF primaires, puis validés sur des spécimens humains de PDAC et des modèles d'organoïdes dérivés de patients — établissant ainsi une pertinence inter-espèces.

Sur le plan mécanistique, la déficience en ATM a élevé les niveaux intracellulaires d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et activé des voies de signalisation de la contractilité, qui ont toutes deux convergé vers une sécrétion accrue de TGFβ1 par les cellules tumorales. TGFβ1 a ensuite conduit les fibroblastes avoisinants vers le phénotype myCAF. La multi-omique mono-noyau (combinant snRNA-seq et snATAC-seq) a fourni des données transcriptomiques et d'accessibilité de la chromatine attestant que cette reprogrammation constituait un état épigénétique défini, spécifique au génotype. Fait notable, le phénotype myCAF est apparu indépendamment du statut de co-mutation de p53, soulignant que la perte d'ATM en est le moteur principal.

Sur le plan fonctionnel, les myCAF générés dans des contextes déficients en ATM ont favorisé l'invasion des cellules cancéreuses, leur prolifération et leur résistance à la chimiothérapie à base de gemcitabine. Lorsque la signalisation TGFβ a été inhibée pharmacologiquement, la différenciation des myCAF a été inversée, les cellules tumorales ont retrouvé leur sensibilité à la chimiothérapie, et la progression tumorale a été freinée, aussi bien dans les modèles murins que dans les systèmes d'organoïdes humains ATM-nuls. Cela constitue une preuve de concept convaincante en faveur d'une thérapie combinée stratifiée par génotype.

Ces résultats ont d'importantes implications translationnelles : les patients atteints de PDAC muté pour ATM pourraient représenter un sous-groupe d'oncologie de précision susceptible de bénéficier d'un ciblage conjoint de TGFβ associé à la chimiothérapie de référence. Compte tenu du développement clinique en cours des inhibiteurs de TGFβ, cette étude fournit une justification mécanistique pour la conception d'essais dirigés par biomarqueurs dans ce sous-ensemble de PDAC défini génomiquement.