CAFs Décryptés : Comment les Fibroblastes Tumoraux Alimentent le Cancer et Comment les Neutraliser

Le microenvironnement tumoral (TME) est désormais reconnu comme étant aussi important que la génétique propre de la tumeur pour déterminer l'évolution du cancer. Au cœur de cet écosystème se trouvent les fibroblastes associés au cancer (CAFs), la population stromale numériquement dominante, dont cette revue exhaustive de 2025 décrypte la biologie complexe avec un niveau de détail sans précédent.

Les CAFs n'ont pas une origine unique. Ils peuvent provenir de fibroblastes tissulaires résidents, de cellules étoilées quiescentes (notamment dans les cancers pancréatiques et hépatiques), de cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse, et même de macrophages via la transition macrophage-myofibroblaste (MMT). Les cellules épithéliales et endothéliales peuvent également se transdifférencier en CAFs par les voies EMT et EndMT. Cette diversité d'origine est directement à l'origine de la remarquable hétérogénéité phénotypique et fonctionnelle des CAFs selon les types tumoraux.

L'activation des précurseurs de CAFs est pilotée par un riche réseau de signaux dérivés de la tumeur. Le TGF-β est le régulateur maître canonique, induisant l'expression de l'αSMA et la sécrétion de matrice extracellulaire via la signalisation SMAD. Les ligands PDGF favorisent la prolifération des CAFs et le remodelage matriciel. Les cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1, le TNFα et l'IL-6 induisent des phénotypes de CAFs inflammatoires (iCAFs) via les voies de signalisation NF-κB et STAT3. Des boucles autocrines — notamment IL-6/STAT3 et TGF-β — maintiennent l'activation des CAFs même après la diminution des signaux tumoraux initiaux. L'hypoxie, les voies de signalisation Hedgehog, Hippo/YAP1, la régulation épigénétique et les exosomes dérivés de la tumeur affinent davantage les états des CAFs.

Trois grands sous-types de CAFs ont été définis : les CAFs myofibroblastiques (myCAFs), caractérisés par une forte expression de l'αSMA et une activité intense de remodelage de la matrice extracellulaire ; les CAFs inflammatoires (iCAFs), qui sécrètent des cytokines et des chimiokines immunomodulatrices ; et les CAFs présentateurs d'antigènes (apCAFs), qui expriment les molécules du CMH de classe II et le CD74 et influencent les réponses immunitaires adaptatives. Ces sous-types ne sont pas figés — les niveaux de TGF-β et le contexte microenvironnemental peuvent conduire à des interconversions entre eux, illustrant la plasticité des CAFs.

Sur le plan thérapeutique, les CAFs représentent à la fois des opportunités et des défis. Les stratégies en cours de développement comprennent la déplétion des sous-populations de CAFs pro-tumoraux, le blocage des axes de signalisation clés CAF-tumeur (par exemple, TGF-β, PDGF), la reprogrammation des CAFs vers des phénotypes suppresseurs de tumeurs, la perturbation des barrières matricielles médiées par les CAFs afin d'améliorer la délivrance des médicaments, et l'exploitation des voies des exosomes dérivés des CAFs comme cibles thérapeutiques. Plusieurs de ces approches progressent vers des essais cliniques. La revue souligne que les stratégies de déplétion globale des CAFs ont historiquement échoué, voire accéléré la progression tumorale, ce qui souligne la nécessité d'un ciblage spécifique aux sous-types, guidé par des données de transcriptomique spatiale et unicellulaire.