La restriction calorique ralentit l'accumulation des mutations de l'ADN dans plusieurs tissus chez la souris

Les mutations somatiques s'accumulent dans tous les tissus avec l'âge et constituent une caractéristique centrale de l'instabilité génomique, l'un des marqueurs reconnus du vieillissement. La restriction calorique (RC) est l'une des interventions d'extension de l'espérance de vie les plus étudiées, mais son effet sur les mutations n'avait été exploré qu'au moyen de tests rapporteurs portant sur un seul locus. Cette étude cherche à déterminer si la RC modifie la charge mutationnelle à l'échelle du génome entier, et si cette modification suit l'allongement de l'espérance de vie conféré par la RC.

L'équipe a utilisé NanoSeq, une méthode de séquençage duplex de haute fidélité, sur des souris mâles C57BL/6J âgées de 19 mois (36 au total, 12 par groupe) issues d'une étude antérieure. Les trois groupes étaient les suivants : - alimentation ad libitum (AL) ; - RC de 30 % distribuée au début de la phase obscure (CR-night-2h, +35 % d'espérance de vie médiane) ; - RC de 30 % répartie uniformément sur 24 heures (CR-spread, +10 %). Ils ont séquencé le foie et le rein en tissu entier, ainsi que des hépatocytes et des neurones cérébelleux triés par cytométrie en flux. Cela a généré 27,5 térabases de données et permis de détecter 24 405 substitutions et 6 373 indels.

Les souris AL présentaient des charges de substitutions significativement plus élevées que les souris en RC. Les rapports AL/RC étaient de 1,41 dans le foie (IC à 95 % 1,20-1,65 ; P=2×10⁻⁶), de 1,17 dans le rein (P=7×10⁻⁵) et de 1,64 dans les hépatocytes (P=1×10⁻⁶). Cela correspond à des réductions d'environ 29 %, 15 % et 39 %. Les neurones cérébelleux allaient dans le même sens (1,08), mais sans significativité (P=0,2), peut-être en raison de leur faible charge de base. Les charges d'indels étaient également plus basses avec la RC dans le foie (rapport 1,52 ; P=2×10⁻⁹) et les hépatocytes (1,35 ; P=4×10⁻³), ainsi que dans les neurones pour CR-spread (1,19 ; P=0,03).

L'analyse des signatures mutationnelles a montré qu'une signature ressemblant à SBS5 (SBSA, similarité cosinus 0,93) explique 85 à 94 % des substitutions. La RC a réduit la charge de SBSA/5 dans les quatre types d'échantillons, et les proportions des signatures n'ont pas changé. La RC semble donc atténuer le processus de fond dominant plutôt que modifier le type de mutation. L'effet n'était pas non plus uniforme. Dans les hépatocytes, les souris AL présentaient 2,49 fois plus de mutations que les souris en RC dans les régions géniques non transcrites (P=1×10⁻⁸), mais aucune différence dans le quartile le plus fortement exprimé (rapport 1,02). Des effets ont aussi été observés dans la chromatine inaccessible mais pas dans la chromatine accessible, bien que les régions accessibles ne couvrent qu'environ 1 à 3 % des bases séquencées.

Les deux régimes de RC ont produit des charges de substitutions qui ne différaient pas significativement, malgré des gains d'espérance de vie médiane très différents. La charge mutationnelle à l'échelle du génome ne détermine donc pas à elle seule l'allongement de l'espérance de vie chez la souris, et les auteurs suggèrent l'existence de mécanismes en partie distincts. Les auteurs proposent que la RC réduise la formation de lésions endogènes de l'ADN, avec des bénéfices plus visibles là où la réparation couplée à la transcription est absente. Ils avancent aussi l'hypothèse que l'obésité pourrait augmenter les taux de mutation et que les médicaments de type GLP-1 pourraient les diminuer, même si aucune de ces hypothèses n'a été testée.

Les précautions d'interprétation sont importantes. Seules des souris mâles ont été étudiées, le rein était analysé en tissu entier, et les variants structuraux et la sélection clonale n'ont pas été examinés. De plus, une RC de 30 % n'est pas réaliste chez l'humain. Les résultats sont de nature associative en ce qui concerne l'espérance de vie : ils ne prouvent pas que moins de mutations allongent la vie.