La restriction calorique inverse les modifications des microARN liées à l'âge et associées au risque de cancer du sein
La restriction calorique chronique et intermittente remodèle les réseaux de microARN circulants chez des souris prédisposées au cancer du sein, avec des effets plus marqués à l'âge moyen.
Résumé
Le risque de cancer du sein augmente avec l'âge, et la réduction des calories retarde l'apparition de cancers chez l'animal, mais la manière dont cette protection se propage dans l'organisme reste mal comprise. Des chercheurs ont suivi de minuscules molécules régulatrices, les microARN, dans le sang de souris femelles prédisposées au cancer du sein. Les souris mangeaient à volonté, consommaient chaque jour 15 % de calories en moins, ou alternaient une semaine de restriction sévère avec trois semaines d'alimentation normale. Des prélèvements sanguins ont été réalisés à un âge jeune, adulte et avancé. Le vieillissement a considérablement modifié le profil des microARN sanguins. La restriction calorique n'a pas annulé ces changements de façon générale. Elle a plutôt inversé un petit ensemble de microARN modifiés par l'âge, dont miR-30e-5p, miR-142-5p et miR-494-3p, et l'effet était le plus marqué à l'âge adulte plutôt qu'à un âge avancé. Ces résultats suggèrent que le moment de l'intervention compte, mais l'étude est de petite taille et menée uniquement chez la souris.
Résumé détaillé
<p>Le risque de cancer du sein augmente fortement avec l'âge, et la restriction calorique (RC) est l'un des moyens les plus reproductibles de retarder le vieillissement et la formation de tumeurs chez l'animal. Pourtant, la manière dont la RC transmet des signaux protecteurs dans l'organisme reste mal comprise. Les microARN circulants, de petits ARN régulateurs présents dans le sang, sont stables, faciles à prélever et liés au vieillissement, au métabolisme et au cancer, ce qui en fait des candidats intéressants. Cette étude a cherché à savoir si une RC tout au long de la vie remodèle le paysage des microARN sanguins chez des souris femelles génétiquement prédisposées au cancer du sein, avant l'apparition de toute tumeur.</p>
<p>Les chercheurs ont utilisé 34 souris femelles MMTV-TGF-α sans tumeur, nourries à volonté (AL) jusqu'à la semaine 10, puis réparties entre AL, RC chronique (CCR ; 15 % de calories en moins chaque jour) ou RC intermittente (ICR ; restriction de 60 % pendant une semaine, suivie de trois semaines d'alimentation libre). Le sang a été prélevé après un jeûne nocturne aux semaines 10 (jeunes), 49-50 (adultes) et 81-82 (âgées), les souris ICR étant échantillonnées soit à la fin de la restriction, soit à la fin de la réalimentation. Des puces à ADN ont permis de profiler les microARN, et limma a identifié les différences (p ajusté <0,1, |log2FC|>0,5). Les groupes étaient de petite taille : trois ou quatre souris par groupe de régime et huit souris AL jeunes.</p>
<p>Le vieillissement a remodelé le profil des microARN circulants chez les souris AL (PERMANOVA p=0,009). Douze microARN, tous surexprimés, différaient entre les souris adultes et jeunes, et 47 étaient surexprimés chez les souris âgées par rapport aux jeunes. Les cibles validées indiquaient une suppression de la signalisation de l'IL-7, de la bêta-oxydation mitochondriale des acides gras à longue chaîne et du cycle de Krebs (TCA), parallèlement à un enrichissement de la signalisation des GPCR et de la neurogenèse dopaminergique. Un contrôle de l'hémolyse comparant miR-451a et miR-23a-3p a été effectué, car le prélèvement rétro-orbitaire peut lyser les globules rouges. Entre les souris adultes et âgées, 10 microARN ont varié (2 en hausse, 8 en baisse), avec des directions de voies inversées.</p>
<p>La RC n'a pas modifié le profil global à l'âge adulte (p=0,333) ni à un âge avancé (p=0,123). Elle a plutôt agi sur quelques microARN. À l'âge adulte, la CCR en a modifié trois (miR-494-3p, miR-140-5p, miR-30e-5p) et l'ICR en phase de restriction en a modifié 15 (11 en hausse, 4 en baisse). À un âge avancé, la CCR n'a modifié que trois microARN surexprimés et l'ICR aucun. La comparaison entre restriction et réalimentation chez les souris ICR adultes a montré quatre microARN surexprimés, et aucun chez les souris âgées. Les effets du régime étaient donc les plus marqués à l'âge adulte, ce qui suggère une fenêtre dépendante du temps.</p>
<p>Trois microARN ont montré une inversion des profils liés au vieillissement. MiR-30e-5p augmentait avec l'âge (+1,59 en log fold change) et était diminué par la CCR (−1,77). MiR-142-5p augmentait (+0,58) et était diminué par la restriction ICR (−0,63). MiR-494-3p était élevé chez les souris âgées (+3,10 par rapport aux jeunes, +3,13 par rapport aux adultes) et était réduit dans le groupe ICR en réalimentation (−2,89). Sur 181 microARN sensibles à l'âge et au régime, 66 avaient déjà été associés au cancer du sein, mais seul miR-30e-5p était aussi régulé par la RC.</p>
<p>Ces résultats suggèrent que les effets systémiques de la RC pourraient passer par un petit ensemble de microARN régulateurs plutôt que par une reprogrammation globale, et qu'une intervention plus précoce pourrait être plus efficace. Ce travail est corrélatif : aucune tumeur n'a été étudiée, les microARN n'ont pas été testés fonctionnellement, les données proviennent uniquement de souris, et les groupes étaient très petits avec un seuil de p ajusté permissif (<0,1). Les voies cibles proviennent d'inférences issues de bases de données. La transposition aux femmes reste non démontrée.</p>
Principales conclusions
- Aging separated young, adult, and old AL mice by global circulating microRNA profile (PERMANOVA p=0.009); 12 microRNAs were upregulated at adult age and 47 at old age versus young
- CR did not shift the global profile at adult (p=0.333) or old age (p=0.123); effects came from a handful of individual microRNAs
- At adult age, CCR altered 3 microRNAs and ICR restriction altered 15 (11 up, 4 down); at old age CCR altered 3 and ICR none
- miR-30e-5p rose with age (+1.59 logFC) and CCR reversed it (−1.77 logFC); it was also the only CR-regulated miRNA among 66 previously linked to breast cancer
- miR-142-5p rose with age (+0.58 logFC) and ICR restriction lowered it (−0.63 logFC)
- miR-494-3p was elevated in old mice (+3.10 vs young, +3.13 vs adult) and was lowered in the ICR refeeding phase (−2.89 logFC)
- Target pathways of age-responsive microRNAs included suppressed IL-7 signaling, TCA cycle, and fatty acid beta oxidation, with enriched GPCR signaling
Méthodologie
Trente-quatre souris femelles MMTV-TGF-α C57BL/6 indemnes de tumeurs (8 jeunes AL ; 3 à 4 par groupe de régime) ont été nourries en AL, en CCR à 15 % ou en ICR (une semaine à 40 % de l'apport AL, puis trois semaines en AL) à partir de la 10e semaine, et des prélèvements ont été réalisés aux semaines 10, 49-50 et 81-82. L'ARN du sang total a été analysé sur la puce Affymetrix GeneChip miRNA 4.1 après un jeûne nocturne, avec un contrôle d'hémolyse in silico (miR-451a vs miR-23a-3p). L'expression différentielle a été évaluée avec limma (p ajustée < 0,1, |log2FC| > 0,5), le regroupement a été testé par PERMANOVA (999 permutations), et les cibles validées issues de miRTarBase, TarBase et miRecords ont été soumises à un test d'enrichissement des voies WikiPathways (q < 0,05).
Limites de l'étude
Les groupes étaient très petits (3 à 4 souris par groupe alimentaire), aucune tumeur n'a été analysée et l'étude a utilisé une seule lignée de souris transgéniques, ce qui limite la généralisabilité des résultats. Un seuil de valeur p ajustée peu strict (< 0,1) a été utilisé, les cibles des microARN et les voies biologiques ont été déduites à partir de bases de données plutôt que testées sur le plan fonctionnel, et le prélèvement de sang total par saignée rétro-orbitaire peut entraîner une hémolyse. Les sections sur les conflits d'intérêts et sur les limites énoncées par les auteurs ne figuraient pas dans le texte fourni.
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