La restriction calorique inverse les microARN liés au vieillissement qui favorisent le risque de cancer du sein
La restriction calorique chronique et intermittente remodèle les profils de microARN circulants associés au vieillissement et à la prédisposition au cancer du sein, avec des effets plus marqués à l'âge mûr.
Résumé
Le risque de cancer du sein augmente avec l'âge, et la restriction calorique retarde l'apparition des tumeurs chez l'animal, mais son mode d'action dans l'ensemble de l'organisme reste mal compris. Les chercheurs ont suivi de minuscules molécules d'RNA régulatrices, appelées microRNA, dans le sang de souris femelles prédisposées au cancer du sein. Les souris étaient soit nourries à volonté, soit soumises à une réduction calorique modérée et constante, soit soumises à un cycle de restriction sévère suivie d'une réalimentation. Le vieillissement a modifié le profil des microRNA sanguins de façon étendue, avec des dizaines de microRNA en hausse. La restriction calorique n'a pas inversé cet effet de manière globale. Elle n'a inversé que trois microRNA dont les taux augmentaient avec l'âge (miR-142-5p, miR-30e-5p, miR-494-3p), et ses effets étaient les plus marqués à l'âge adulte et faibles à un âge avancé. Ces résultats suggèrent que le moment de l'intervention est déterminant et que quelques microRNA pourraient servir de marqueurs de la protection contre le cancer liée à l'alimentation.
Résumé détaillé
Le cancer du sein est la première cause de décès par cancer chez les femmes dans le monde, et le risque augmente fortement avec l'âge. La restriction calorique (RC) est l'un des moyens les plus reproductibles de ralentir le vieillissement et de retarder l'apparition de tumeurs chez l'animal, mais les mécanismes à l'échelle de l'organisme qui relient l'alimentation à la protection contre le cancer restent mal compris. Les microARN circulants sont de petits ARN régulateurs qui voyagent dans le sang et modulent l'expression des gènes. Ils sont stables et mesurables par une simple prise de sang, ce qui en fait des biomarqueurs candidats intéressants du vieillissement et du risque de cancer.
L'équipe a étudié des souris femelles MMTV-TGF-α indemnes de tumeurs, une lignée prédisposée aux tumeurs mammaires hormono-dépendantes. Trente-quatre souris ont été nourries à volonté jusqu'à la semaine 10 (jeunes, n=8), puis réparties entre une alimentation ad libitum (AL), une RC chronique (CCR ; 85 % de l'apport AL, soit une réduction de 15 %) ou une RC intermittente (ICR ; 40 % de l'apport AL pendant une semaine, soit une réduction de 60 %, puis trois semaines d'alimentation libre). Les groupes soumis à un régime ne comptaient que 3 à 4 souris par point temporel. Des prélèvements sanguins ont été réalisés après un jeûne nocturne aux semaines 10, 49-50 (adultes) et 81-82 (âgées), puis analysés sur une puce GeneChip miRNA 4.1. Les souris ICR ont été échantillonnées à la fin de la restriction (ICRR) ou après réalimentation (ICRRF).
Le vieillissement a remodelé le profil des microARN circulants. Les souris AL jeunes, adultes et âgées se distinguaient nettement (PERMANOVA p=0,009). Douze microARN, tous surexprimés, différaient entre les souris adultes et jeunes, et 47 étaient surexprimés chez les souris âgées par rapport aux jeunes. Leurs cibles validées étaient enrichies en voies de signalisation de l'IL-7, de signalisation des GPCR, en cycle de Krebs (TCA) et en bêta-oxydation mitochondriale des acides gras. Une vérification d'hémolyse in silico a permis d'écarter une contamination par les globules rouges.
La RC n'a pas inversé ce remodelage de façon globale. Les groupes soumis à un régime ne se distinguaient pas des souris AL par ACP, ni à l'âge adulte (p=0,333) ni à l'âge avancé (p=0,123). À l'âge adulte, la CCR a modifié 3 microARN (1 en hausse, 2 en baisse) et l'ICR en a modifié 15 (11 en hausse, 4 en baisse). À l'âge avancé, la CCR a modifié 3 microARN (tous surexprimés) et l'ICR aucun. La comparaison ICR restriction versus réalimentation a retrouvé 4 microARN différents chez les adultes et aucun chez les souris âgées.
Trois microARN ont montré une véritable inversion du vieillissement. Le miR-30e-5p circulant augmentait avec l'âge (+1,59 en log fold change) et diminuait avec la CCR (-1,77). Le miR-142-5p augmentait (+0,58) et diminuait avec la phase de restriction de l'ICR (-0,63). Le miR-494-3p augmentait fortement chez les souris âgées (+3,10 par rapport aux jeunes, +3,13 par rapport aux adultes), et la phase de réalimentation de l'ICR l'abaissait (-2,89). Sur 181 microARN sensibles à l'âge ou au régime, 66 avaient déjà été associés au cancer du sein, mais seul le miR-30e-5p répondait également à la RC.
Ces résultats suggèrent que la RC agit par un petit ensemble de microARN ciblés plutôt que par une reprogrammation étendue, et que l'effet est plus marqué lorsque le régime est évalué à l'âge adulte qu'à l'âge avancé, ce qui laisse entrevoir une fenêtre d'intervention critique. Parmi les limites : des groupes soumis à un régime de très petite taille, un seul sexe et un modèle de souris transgénique, une plateforme de puces à ADN sans validation indépendante, un seuil de significativité permissif (p ajustée <0,1), et l'absence de données sur les tumeurs ou de données humaines directes.
Principales conclusions
- Aging separated young, adult and old AL mice by circulating microRNA profile (PERMANOVA p=0.009)
- 12 microRNAs, all upregulated, differed in adult versus young mice, and 47 were upregulated in old versus young mice
- Aging-affected microRNA targets were enriched for IL-7 signaling, GPCR signaling, the TCA cycle and mitochondrial fatty acid beta-oxidation
- At adult age, CCR changed 3 microRNAs and ICR changed 15; at old age, CCR changed 3 and ICR changed none
- Chronic CR lowered age-raised miR-30e-5p (-1.77 logFC versus +1.59 with aging); ICR restriction lowered miR-142-5p (-0.63 versus +0.58)
- The ICR refeeding phase lowered miR-494-3p in old mice (-2.89 logFC) after it rose about +3.1 logFC with aging
- 66 of 181 age- or diet-responsive microRNAs were previously linked to breast cancer, but only miR-30e-5p was also CR-regulated
Méthodologie
Souris femelles MMTV-TGF-α C57BL/6 sans tumeur (n=34 au total ; 8 jeunes AL, 3 à 4 par groupe alimentaire et par point temporel) réparties en trois groupes : AL, restriction calorique (RC) chronique (restriction de 15 %) ou RC intermittente (une semaine à 60 % de restriction, trois semaines d'alimentation libre), à partir de la semaine 10. Du sang total a été prélevé après un jeûne nocturne aux semaines 10, 49-50 et 81-82, puis analysé sur la puce Affymetrix GeneChip miRNA 4.1, avec un contrôle in silico de l'hémolyse. L'expression différentielle a été analysée avec limma (p ajustée < 0,1, |log2FC| > 0,5), le regroupement des groupes a été évalué par PERMANOVA avec 999 permutations, et l'enrichissement en voies des cibles validées a été testé par rapport à WikiPathways à l'aide de RbiomirGS.
Limites de l'étude
Les groupes de régime étaient très petits (3 à 4 souris par point temporel), et l'étude a porté sur un seul sexe et sur un modèle murin transgénique prédisposé au cancer, ce qui limite la possibilité de généraliser les résultats à l'être humain. Les résultats reposent sur des données de puces à ADN (microarray) avec un seuil de p-value ajustée permissif de 0,1, et sans validation indépendante, par exemple par qPCR. Les souris étaient exemptes de tumeurs au moment de l'échantillonnage ; le lien entre ces modifications des microARN et une réelle protection contre le cancer est donc déduit, et non démontré.
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