Le blocage de ZDHHC2 réactive la ferroptose et surmonte la résistance à l'enzalutamide dans le cancer de la prostate

L'enzalutamide est un inhibiteur de nouvelle génération de la signalisation du récepteur des androgènes, utilisé dans le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC), mais la résistance constitue un problème clinique majeur. Le métabolisme lipidique contribue à façonner la progression du cancer de la prostate, et la ferroptose, une forme de mort cellulaire dépendante du fer et déclenchée par la peroxydation lipidique, représente une vulnérabilité thérapeutique potentielle. Des travaux antérieurs ont associé la palmitoylation de GPX4 et de SLC7A11 à la suppression de la ferroptose. Cette étude a cherché à déterminer si la palmitoylation régule également la production de peroxydes lipidiques.

L'équipe a réalisé des analyses protéomiques, lipidomiques et de protéomique de la palmitoylation sur des échantillons de tumeurs prostatiques provenant de cinq patients sensibles à l'enzalutamide et de cinq patients résistants. Le métabolisme de la sphingomyéline différait entre les groupes, mais le blocage de la synthèse des sphingolipides par la myriocine n'a que légèrement amélioré la sensibilité à l'enzalutamide. L'acide palmitique était nettement plus élevé dans les tumeurs des patients résistants et augmenté dans les lignées cellulaires résistantes C4-2 et 22Rv1 ; son ajout a réduit la sensibilité au médicament. Les profils de palmitoylation différaient nettement, les protéines touchées étant enrichies dans plusieurs voies, dont celle de la ferroptose. L'inhibiteur général de la palmitoylation 2-BP a augmenté la sensibilité à l'enzalutamide in vitro et dans des xénogreffes dérivées de patients résistants.

Parmi les enzymes ZDHHC examinées, ZDHHC2 a présenté la plus forte augmentation dans les cellules résistantes. Son inhibition (knockdown) a partiellement inversé la résistance, et sa surexpression l'a favorisée, tandis qu'un mutant C129A, dépourvu d'activité enzymatique, n'y est pas parvenu. Chez des souris knockout pour ZDHHC2 présentant des tumeurs prostatiques induites par injection intraprostatique de plasmide, le knockout a limité la croissance tumorale et accru la sensibilité à l'enzalutamide. L'expérience animale rapportée était de petite taille (n=3 par groupe).

Les auteurs rapportent qu'un complexe FOXA1/CXXC5/TET2 augmente l'expression transcriptionnelle de ZDHHC2. ZDHHC2 palmitoyle ensuite la désubiquitinase USP19, ce qui altère son interaction avec ACSL4. Cela perturbe la stabilisation d'ACSL4 par USP19 et favorise la dégradation d'ACSL4 par la voie ubiquitine-protéasome. La diminution d'ACSL4 supprime par conséquent la peroxydation lipidique et la ferroptose, ce qui contribue à la résistance à l'enzalutamide.

L'inhibiteur de ZDHHC2 synthétisé, TTZ1, a restauré la protéine ACSL4, réactivé la ferroptose et inversé la résistance à l'enzalutamide dans des lignées cellulaires de CRPC et des modèles de xénogreffes dérivées de patients. TTZ1 n'affectait plus la sensibilité à l'enzalutamide lorsque ZDHHC2 était invalidé (knockout), ce qui soutient une dépendance vis-à-vis de la cible pour cette réponse. Chez la souris, l'association TTZ1 + enzalutamide a amélioré les effets du traitement dans des xénogreffes dérivées de patients résistants, sans modification rapportée du poids corporel ni des indicateurs mesurés de la fonction hépatique et rénale. Ces mesures limitées ne permettent pas d'établir une innocuité globale ni chez l'humain.

Ces travaux sont précliniques. Parmi les limites figurent la petite taille de la comparaison entre patients (5 contre 5) et les petits groupes de souris knockout. Aucun résultat de traitement par TTZ1 chez l'humain n'est présenté dans le matériel fourni, qui n'établit pas non plus la sélectivité globale de l'inhibiteur, sa pharmacocinétique ni son innocuité à long terme.