La ferroptose renforce l'immunité anti-tumorale en dégradant le suppresseur immunitaire SHP2

Le cancer colorectal (CCR) demeure la cinquième cause de mortalité par cancer en Chine, avec plus de 592 000 nouveaux cas rien qu'en 2022. Malgré les progrès de l'immunothérapie par inhibiteurs de point de contrôle anti-PD-1, de nombreuses tumeurs résistent au traitement. Cette étude explore un mécanisme novateur par lequel la ferroptose — une forme régulée de mort cellulaire dépendante du fer, induite par la peroxydation lipidique — peut potentialiser les réponses immunitaires anti-tumorales et sensibiliser les tumeurs à l'immunothérapie.

Pour établir le lien biologique, les chercheurs ont analysé un jeu de données de transcriptome unicellulaire comprenant 48 640 cellules provenant de 10 échantillons tumoraux humains de CCR non traités (GSE205506). En appliquant le score AUCell à 484 gènes liés à la ferroptose issus de la base de données FerrDb V2, ils ont défini des populations de cellules cancéreuses à activité FerrOptique élevée et faible. L'analyse d'enrichissement de signatures géniques (GSEA) a révélé que les cellules à ferroptose élevée présentaient une activité nettement accrue des voies de réponse à l'interféron gamma et de signalisation JAK-STAT par rapport aux cellules à ferroptose faible. Cette corrélation a été confirmée de manière indépendante dans un modèle d'infarctus du myocarde induit par ferroptose (GSE114695), où les cibles en aval de STAT1 étaient substantiellement surexprimées.

In vitro, des cellules cancéreuses du côlon SW480 traitées au RSL3 ont fait l'objet d'une protéomique par spectrométrie de masse, révélant un enrichissement des voies immunitaires ainsi qu'une surexpression des protéines de présentation antigénique HLA-A, HLA-C et B2M. Point crucial, SHP2 — une tyrosine phosphatase non réceptrice qui régule négativement la signalisation STAT1 — était significativement réduite après traitement au RSL3 dans les cellules SW480 et SW620, de manière dépendante de la dose et du temps. Cette réduction était dépendante de la ferroptose : l'inhibiteur spécifique de ferroptose Ferrostatin-1 inversait la diminution de SHP2 induite par le RSL3 et l'érastine dans plusieurs lignées cellulaires de CCR ainsi que dans des cellules de cancer du col de l'utérus HeLa. Il est important de noter que le RSL3 ne réduisait pas l'ARNm de SHP2 ; au contraire, cet ARNm présentait une légère augmentation, excluant ainsi une répression transcriptionnelle.

Le mécanisme de dégradation de SHP2 a été attribué à l'autophagie médiée par les chaperons (CMA). Le traitement au RSL3 provoquait la co-localisation de SHP2 avec LAMP-2A sur les membranes lysosomales, et l'interaction entre SHP2 et le chaperon de la CMA HSC70 augmentait significativement. Un motif de type KFERQ situé aux résidus 530–534 de SHP2 a été identifié comme essentiel : la mutation de ce motif abolissait la dégradation de SHP2 induite par le RSL3. Le blocage de la CMA par voie génétique (invalidation de LAMP-2A) ou pharmacologique préservait les niveaux de SHP2 et annulait les effets immunostimulateurs de l'induction de la ferroptose.

Sur le plan fonctionnel, la combinaison RSL3 et IFN-γ amplifiait significativement la phosphorylation de p-STAT1, sa translocation nucléaire ainsi que l'expression en aval de MHC I (HLA-ABC), PD-L1 et CXCL10, tant au niveau de l'ARNm que des protéines, par rapport à l'IFN-γ seul. Cette sensibilité accrue s'est traduite par une susceptibilité augmentée des cellules cancéreuses traitées au RSL3 à la destruction médiée par les lymphocytes T dans des expériences de co-culture. In vivo, des modèles tumoraux murins ont confirmé que le RSL3 réduisait SHP2 au sein de la tumeur, augmentait l'infiltration de lymphocytes T CD8+ IFN-γ+ et favorisait l'apoptose des cellules tumorales. La combinaison RSL3 et anticorps anti-PD-1 produisait un contrôle supérieur de la croissance tumorale par rapport à chaque monothérapie, offrant une justification préclinique convaincante pour cette approche combinée.

L'étude comporte des mises en garde importantes. L'ensemble des données in vivo provient de modèles tumoraux syngéniques murins, et la transposabilité clinique du RSL3 lui-même demeure incertaine compte tenu de son profil pharmacologique. La relation entre la surexpression de SHP2, la résistance à la ferroptose et l'absence de réponse à l'immunothérapie mérite une validation clinique prospective. Néanmoins, ces travaux identifient un axe mécanistique clair — ferroptose → dégradation de SHP2 par CMA → amplification de la signalisation IFN-γ/STAT1 → amélioration de la cytotoxicité des lymphocytes T — qui pourrait guider la conception rationnelle de stratégies combinées d'immunothérapie anticancéreuse.