L'ergothionéine antioxydante prolonge la survie chez les souris atteintes d'amyotrophie spinale

La myopathie spinale (SMA) est causée par des mutations du gène *SMN1* qui réduisent drastiquement la protéine de survie du motoneurone (SMN), entraînant une perte progressive des motoneurones spinaux. Si trois thérapies approuvées — Nusinersen, Risdiplam et Onasemnogene Abeparvovec — ont transformé les résultats en augmentant les taux de SMN, de nombreux patients continuent de souffrir d'une faiblesse musculaire persistante et d'un dysfonctionnement mitochondrial que les traitements actuels ne corrigent pas complètement. Des analyses transcriptionnelles confirment que les altérations des voies mitochondriales persistent même chez les patients traités, soulignant la nécessité de stratégies combinées ciblant le stress oxydatif et la santé mitochondriale.

L'ergothionéine (ERGO) est un dérivé thiohistidine naturel, hydrosoluble, concentré dans les champignons et accumulé dans les tissus humains via le transporteur dédié OCTN1. Elle est considérée comme un antioxydant adaptatif — ses propriétés protectrices sont amplifiées dans les tissus endommagés ou soumis à un stress. Fait crucial, l'ERGO franchit la barrière placentaire, la barrière hémato-encéphalique et les membranes mitochondriales, est sécrétée dans le lait maternel, et a obtenu le statut d'additif alimentaire auprès de l'Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) pour une utilisation chez les femmes enceintes et les nourrissons, sur la base de données étendues en toxicologie reproductive.

L'étude a utilisé le modèle murin triple-mutant SMNΔ7, qui porte un knockout du gène murin *Smn1* et deux transgènes humains *SMN2*, produisant un phénotype SMA sévère à début précoce. Des paires reproductrice hétérozygotes ont été accouplées, et les femelles porteuses gestantes ont reçu de l'ERGO (20 µg/jour) dissoute dans l'eau de boisson depuis la conception jusqu'à la fin de la lactation, soit jusqu'au jour postnatal 11 des souriceaux. Les souriceaux SMA et de type sauvage (WT) issus de portées traitées et non traitées ont été comparés sur plusieurs critères : courbes de survie de Kaplan-Meier, scores de suspension des membres postérieurs, latence du réflexe de redressement, distance de locomotion en arène ouverte et poids corporel. Un score phénotypique agrégé (APS) combinant l'ensemble des paramètres mesurés a également été calculé. Le muscle diaphragmatique a été analysé par microscopie électronique et dosages biochimiques afin d'évaluer la structure mitochondriale, les marqueurs de mitophagie et l'index oxydatif.

Les souriceaux SMA issus de mères traitées à l'ERGO ont présenté des améliorations statistiquement significatives sur l'ensemble des mesures fonctionnelles. La survie a été prolongée de manière significative. Les scores de suspension des membres postérieurs, les temps de réflexe de redressement, la distance locomotrice et les scores phénotypiques agrégés étaient tous significativement meilleurs chez les souriceaux SMA + ERGO par rapport aux souriceaux SMA non traités. Dans le muscle diaphragmatique, le traitement par ERGO était associé à une augmentation des marqueurs de mitophagie, suggérant une élimination accrue des mitochondries dysfonctionnelles comme mécanisme probable sous-tendant le sauvetage phénotypique. Les souriceaux WT issus de mères traitées à l'ERGO présentaient également une tendance à de modestes améliorations, cohérente avec les bénéfices connus de l'ERGO chez les animaux sains.

Ces résultats positionnent l'ERGO comme un candidat adjuvant prometteur pour la thérapie de la SMA. Sa capacité à traverser le placenta signifie qu'une supplémentation maternelle prénatale peut délivrer le composé au fœtus pendant des fenêtres critiques du neurodéveloppement — une stratégie qui gagne du terrain depuis le premier cas publié de thérapie prénatale réussie par Risdiplam en 2025. L'étude met également en évidence la stimulation de la mitophagie diaphragmatique comme nouvelle voie mécanistique pour l'ERGO dans les maladies neuromusculaires. Des études supplémentaires d'optimisation posologique, un suivi plus prolongé dans des modèles SMA moins sévères, et une dissection mécanistique de l'interaction de l'ERGO avec les médicaments ciblant SMN sont nécessaires avant toute transposition clinique.