Une protéine immunitaire ancestrale, la C3, découverte à l'intérieur des tumeurs, pourrait ouvrir la voie à une meilleure immunothérapie contre le cancer

L'immunothérapie du cancer a transformé l'oncologie, pourtant de nombreuses tumeurs résistent obstinément au traitement. Une nouvelle étude de l'Université de Nagoya, publiée dans Nature Communications, désigne une protéine immunitaire d'une ancienneté évolutive remarquable — le complément C3 — comme un régulateur jusqu'alors méconnu du succès ou de l'échec de l'immunothérapie.

Le C3 est l'une des protéines les plus anciennes du système immunitaire, présente même chez des animaux primitifs comme les éponges et les méduses. La majeure partie du C3 est produite dans le foie et circule dans le sang, contribuant à la lutte contre les infections. Les chercheurs n'avaient pas pleinement exploré ce qui se passe lorsque le C3 est produit directement au sein du tissu tumoral par les fibroblastes associés au cancer — les cellules normales entourant les tumeurs. Cette étude comble cette lacune avec des résultats saisissants.

La découverte centrale est que le C3 produit localement — et non le C3 circulant dans le sang — détermine l'efficacité de l'immunothérapie. Lorsque les chercheurs ont réduit de 90 % la production hépatique de C3 chez des souris, l'immunothérapie anti-PD-1 s'est révélée tout aussi efficace. En revanche, lorsque les fibroblastes intratumoraux ont été empêchés de produire du C3, une baisse modeste de seulement 9 % du C3 circulant a suffi à atténuer l'efficacité du traitement. Le mécanisme implique l'iC3b, un fragment formé lors de la dégradation du C3 local ; l'iC3b empêche les cellules myéloïdes immunosuppressives de pénétrer dans le microenvironnement tumoral, permettant ainsi au système immunitaire de reconnaître et d'attaquer les cellules cancéreuses plus efficacement.

L'équipe a ensuite cherché à savoir si cet effet pouvait être artificiellement reproduit dans des tumeurs résistantes. Un médicament conçu pour imiter l'action bloquante de l'iC3b sur les cellules myéloïdes a restauré la sensibilité à l'immunothérapie et prolongé significativement la survie des souris — une preuve de concept convaincante pour une nouvelle approche thérapeutique.

Des réserves importantes subsistent. L'ensemble des expériences a été mené sur des souris, et la transposition à l'être humain nécessite des essais cliniques. L'article constitue un résumé de recherche plutôt qu'un article de méthodes détaillé, de sorte que les données complètes de reproductibilité ne sont pas encore disponibles. Ces résultats suggèrent néanmoins que l'expression tumorale du C3 pourrait devenir un biomarqueur prédictif de la réponse à l'immunothérapie, et que des médicaments ciblant localement la voie du complément pourraient élargir la population de patients atteints de cancer bénéficiant de l'immunothérapie.