Une cible médicamenteuse courante contre l'asthme pourrait débloquer l'immunothérapie anticancéreuse dans les cas résistants
Le blocage de CysLTR1 reprogramme les neutrophiles immunosuppresseurs et inverse la résistance à l'immunothérapie anti-PD1 chez la souris.
Résumé
Les tumeurs cancéreuses détournent souvent le système immunitaire de l'organisme en générant des neutrophiles immunosuppresseurs qui les protègent contre les attaques. Des chercheurs de la Northwestern University ont découvert qu'un récepteur appelé CysLTR1 — déjà connu dans le domaine de la biologie de l'asthme — joue un rôle clé dans ce processus. Lorsque CysLTR1 a été bloqué génétiquement ou à l'aide de médicaments approuvés existants, la croissance tumorale a ralenti, les neutrophiles immunosuppresseurs ont été reprogrammés en cellules combattant le cancer, et des souris qui ne répondaient pas auparavant à l'immunothérapie anti-PD1 ont commencé à y répondre. Cela suggère que le repositionnement d'inhibiteurs de CysLTR1 déjà disponibles pourrait aider les patients dont les cancers résistent à l'immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, l'un des défis majeurs de l'oncologie moderne.
Résumé détaillé
Un des plus grands obstacles à l'immunothérapie anticancéreuse est la résistance — de nombreuses tumeurs cessent tout simplement de répondre aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, comme les anti-PD1. Pour comprendre pourquoi, il faut examiner la façon dont les tumeurs manipulent l'environnement immunitaire qui les entoure, notamment par un processus appelé myélopoïèse d'urgence.
Des chercheurs du Lurie Cancer Center de la Northwestern University ont étudié la manière dont les tumeurs exploitent la myélopoïèse d'urgence pour générer un grand nombre de neutrophiles immunosuppresseurs, également appelés cellules suppressives d'origine myéloïde polymorphonucléées (PMN-MDSCs). Ces cellules sont de puissants suppresseurs de l'immunité antitumorale et contribuent largement à l'échec des thérapies par inhibiteurs de points de contrôle. L'équipe a identifié qu'un récepteur appelé récepteur 1 aux leucotriènes cystéinylés (CysLTR1), régulé par la protéine de signalisation STAT3, est un acteur clé de ce processus favorisant la tumeur.
En utilisant à la fois la délétion génétique et l'inhibition pharmacologique de CysLTR1 dans des modèles tumoraux murins, les chercheurs ont montré que le blocage de ce récepteur réduisait significativement la croissance tumorale. Le mécanisme impliquait un remaniement transcriptomique du mode de développement des granulocytes (un type de globules blancs), faisant basculer la différenciation des neutrophiles d'un phénotype immunosuppresseur vers un phénotype antitumoral. Deux facteurs de transcription spécifiques — MXD1 et NFE2 — se sont révélés gouverner l'engagement des progéniteurs myéloïdes au cours de ce processus de reprogrammation.
Fait crucial, la combinaison d'antagonistes de CysLTR1 avec une thérapie anti-PD1 a permis de surmonter la résistance dans plusieurs modèles tumoraux murins, suggérant une stratégie synergique prometteuse. Les antagonistes de CysLTR1 étant déjà approuvés en clinique pour des pathologies comme l'asthme, la voie vers la translation clinique pourrait être plus rapide que le développement de composés entièrement nouveaux.
Les réserves à formuler incluent le fait que toutes les données expérimentales proviennent de modèles murins, et que le résumé complet ne précise pas quels antagonistes spécifiques de CysLTR1 ont été testés. Des essais chez l'humain seront nécessaires pour confirmer l'efficacité, la sécurité et le dosage optimal chez les patients atteints de cancer. Ce résumé est basé sur le seul abstract de l'étude.
Principales conclusions
- CysLTR1, driven by STAT3 signaling, sustains tumor-promoting emergency myelopoiesis in cancer.
- Blocking CysLTR1 genetically or pharmacologically reduced tumor growth and boosted antitumor immunity.
- Neutrophils were reprogrammed from immunosuppressive to antitumor phenotype via MXD1 and NFE2 transcription factors.
- CysLTR1 inhibitors overcame anti-PD1 resistance in multiple mouse tumor models.
- Clinically approved CysLTR1 antagonists (already used in asthma) could be rapidly repurposed for cancer.
Méthodologie
L'étude a eu recours à l'ablation génétique et à l'inhibition pharmacologique de CysLTR1 dans plusieurs modèles tumoraux murins. Une analyse transcriptomique a permis de révéler les mécanismes de reprogrammation des neutrophiles. Des expériences combinatoires ont testé des antagonistes de CysLTR1 en association avec une thérapie par blocage du point de contrôle immunitaire anti-PD1.
Limites de l'étude
Toutes les données sont issues de modèles tumoraux murins ; une validation clinique chez l'homme reste nécessaire. Les antagonistes spécifiques de CysLTR1 testés et leurs doses ne sont pas détaillés dans le résumé. Ce résumé est basé sur le résumé de l'article uniquement, le texte intégral n'étant pas en accès libre.
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