75 ans de médecine sous la langue : ce que la voie sublinguale peut accomplir
Une revue historique exhaustive retrace l'évolution de l'administration de médicaments par voie sublinguale et buccale, des stéroïdes aux nanoparticules, en contournant le métabolisme de premier passage.
Résumé
Cette revue de l'University of Tennessee Health Science Center retrace 75 ans de recherche sur l'administration de médicaments par voie sublinguale et buccale, depuis les premières expériences avec les stéroïdes et l'héparine dans les années 1950 jusqu'aux technologies actuelles de nanoparticules et de films mucoadhésifs. Les auteurs identifient quatre phases de croissance distinctes dans la littérature scientifique, en répertoriant la manière dont des médicaments comme la nitroglycérine, la nifédipine, la buprénorphine et le fentanyl ont été développés pour une administration par voie muqueuse orale, afin de contourner le métabolisme hépatique et d'obtenir un début d'action plus rapide. Les innovations récentes comprennent les systèmes mucoadhésifs multicouches, les films à dissolution rapide pour usage pédiatrique, l'administration d'immunothérapies, les cannabinoïdes, les antipsychotiques et les sprays buccaux de vitamine D3. La revue met en lumière à la fois le potentiel et les défis persistants de cette voie d'administration, notamment la surface disponible limitée, le rinçage salivaire et la dégradation enzymatique.
Résumé détaillé
L'administration sublinguale et buccale de médicaments occupe une niche pharmacologique unique : les médicaments placés sous la langue ou contre la joue sont absorbés directement dans le riche réseau vasculaire de la muqueuse buccale, pénétrant dans la circulation systémique sans traverser le tractus gastro-intestinal ni subir le métabolisme hépatique de premier passage. Cette revue de Bahraminejad et Almoazen du University of Tennessee Health Science Center propose une analyse bibliométrique et scientifique exhaustive de ce domaine, couvrant la période 1950–2025. Elle identifie quatre phases distinctes de croissance des publications en utilisant PubMed comme source de données principale, complétée par Scopus, Web of Science et des documents réglementaires de la FDA, de l'EMA et de l'OMS.
La première phase (1950–1982) a été caractérisée par des tentatives exploratoires en grande partie infructueuses. L'héparine sublinguale a échoué en raison d'une absorption peu fiable à travers 30 à 40 couches cellulaires pour atteindre les vaisseaux de la lamina propria. L'alpha-amylase buccale utilisée comme anti-inflammatoire a été abandonnée en raison de la grande taille de la molécule et de sa perméabilité muqueuse négligeable. La cinétique d'absorption du propranolol par voie sublinguale a montré une cinétique de premier ordre, mais avec une variabilité interindividuelle significative. Ces échecs ont été instructifs, révélant les exigences physicochimiques fondamentales — faible poids moléculaire, lipophilie adéquate et stabilité dans l'environnement buccal — qui allaient guider les développements futurs.
La phase de croissance exploratoire (1983–1993) a apporté les premiers succès cliniques majeurs du domaine. La nitroglycérine sublinguale et buccale est devenue un pilier de la prise en charge de l'angine de poitrine, la NTG buccale (Susadrin) offrant une libération prolongée sur plusieurs heures malgré son échec commercial ultérieur. La nifédipine sublinguale a démontré une efficacité d'environ 98 % pour atteindre la pression artérielle cible lors des urgences hypertensives, tandis que le captopril sublingual présentait un délai d'atteinte de la concentration maximale plus court que la voie orale. Le vérapamil buccal, malgré une biodisponibilité orale de seulement 10 à 20 %, a atteint des profils pharmacocinétiques proches de ceux observés après administration intraveineuse. La recherche sur les opioïdes s'est intensifiée alors que les cliniciens cherchaient des alternatives aux injections pour la douleur cancéreuse ; la buprénorphine et le fentanyl se sont imposés comme des candidats prometteurs en raison de leur forte lipophilie et de leur absorption muqueuse favorable en conditions de pH alcalin.
La phase de diversification et de découverte (1994–2009) a introduit de petites molécules dans la prise en charge des troubles liés à l'usage des opioïdes, étendu les études pharmacocinétiques sur modèles animaux et vu les premières approbations significatives de la FDA dans ce domaine. Des promoteurs de pénétration — notamment des acides gras, des sels biliaires et des tensioactifs — ont été systématiquement étudiés pour franchir la barrière muqueuse lipophile dans le cas des peptides et des hormones. Les coefficients de perméabilité de peptides tels que l'hormone de libération de la thyrotropine et la desmopressine se sont révélés significativement inférieurs à ceux des petites molécules lipophiles, ce qui a permis de quantifier la difficulté. Des patchs mucoadhésifs et des comprimés à libération contrôlée capables d'administrer des hormones sur 6 à 12 heures sont apparus comme des solutions pratiques au problème de dilution salivaire.
La phase d'innovation et d'intégration (2010–2025) représente l'ère technologiquement la plus avancée. Les systèmes à base de nanoparticules, les films mucoadhésifs multicouches et les formulations pédiatriques à dissolution rapide ont considérablement élargi le spectre thérapeutique. Les produits approuvés par la FDA comprennent désormais de nouvelles formulations de fentanyl pour les accès douloureux en oncologie, des produits nasaux et buccaux à base de diazépam pour le traitement d'urgence des crises convulsives, la buprénorphine sublinguale pour les troubles liés à l'usage des opioïdes, ainsi que des sprays de vitamine D3 buccale. L'immunothérapie et l'administration de vaccins par voie muqueuse buccale représentent une application de frontier. La revue souligne que la muqueuse sublinguale non kératinisée est plus perméable que la muqueuse buccale, ce qui la rend préférable pour les médicaments à action rapide, tandis que la muqueuse buccale, relativement peu mobile, est mieux adaptée aux systèmes mucoadhésifs à libération prolongée.
Sur le plan clinique, la revue souligne que les candidats médicaments les mieux adaptés à cette voie partagent des propriétés clés : un poids moléculaire inférieur à environ 500 Da, une lipophilie adéquate (log P 1–3), une stabilité au pH buccal et une faible susceptibilité enzymatique. Les défis persistants incluent la faible surface d'absorption, la dilution et l'élimination salivaires continues, l'inconfort des patients lors du maintien prolongé des dispositifs en place, ainsi que l'inadaptation de cette voie aux patients présentant des troubles cognitifs ou en état de coma. Les auteurs concluent que l'administration sublinguale et buccale représente une alternative cliniquement pertinente et en plein essor aux voies orale et parentérale, avec une pertinence particulière pour les médicaments nécessitant un début d'action rapide, l'évitement du premier passage hépatique ou le contournement du tractus gastro-intestinal.
Principales conclusions
- Sublingual nifedipine achieved approximately 98% efficacy in reaching target blood pressure in hypertensive emergencies, rivaling parenteral approaches without continuous hemodynamic monitoring
- Oral verapamil has only 10–20% systemic bioavailability due to first-pass metabolism; buccal administration produced pharmacokinetic profiles closely resembling intravenous administration
- Sublingual captopril provided faster time to peak concentration and more rapid blood pressure reduction than oral administration, where peak effect is delayed 1–2 hours
- Peptide permeability coefficients (e.g., TRH, desmopressin) across buccal tissue were significantly lower than those of small lipophilic molecules, quantifying the barrier challenge for biologics
- Buccal heparin delivery was abandoned after studies showed it required drug to cross 30–40 cellular layers to reach lamina propria vasculature, yielding unreliable absorption and inconsistent anticoagulation
- Mucoadhesive patches and controlled-release buccal tablets demonstrated hormone delivery sustained over 6–12 hours, enabling patient compliance for hormones with short half-lives
- Four distinct publication growth phases were identified via PubMed bibliometric analysis from 1950–2025, with the steepest growth occurring in the innovation phase (2010–2025) driven by nanoparticles, pediatric films, and FDA approvals
Méthodologie
Il s'agit d'une revue narrative et bibliométrique utilisant PubMed comme source principale, avec un suivi du nombre annuel de publications de 1950 à 2025 à partir de la requête de recherche « sublingual and buccal ». Les sources complémentaires comprenaient Scopus, Web of Science, ScienceDirect, ainsi que des documents réglementaires émanant de la FDA, de l'EMA et de l'OMS. Les critères d'inclusion étaient limités aux publications évaluées par des pairs et aux référencements réglementaires (Orange Book) portant sur les technologies de formulation, les applications thérapeutiques et l'anatomie de la muqueuse buccale. Aucune synthèse statistique de type méta-analytique n'a été réalisée ; la revue est de nature qualitative et historique.
Limites de l'étude
En tant que revue narrative sans méta-analyse systématique ni méthodologie PRISMA, cet article est susceptible d'être affecté par un biais de sélection dans le choix des études mises en avant. L'analyse bibliométrique repose uniquement sur le nombre de publications PubMed comme indicateur de la croissance du domaine, ce qui peut ne pas refléter l'ensemble de la littérature pertinente. Aucun conflit d'intérêts n'a été déclaré et l'étude n'a bénéficié d'aucun financement externe ; toutefois, la revue n'aborde pas le biais de publication au sein des études primaires citées.
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