Les médicaments GLP-1 oraux contre l'obésité se rapprochent — voici comment les scientifiques comptent les rendre efficaces

L'obésité touche désormais plus d'un milliard de personnes dans le monde, et sa prévalence devrait doubler en l'espace d'une décennie. Au-delà de l'excès de poids, l'obésité est un facteur déclenchant du diabète de type 2, des maladies cardiovasculaires, de l'inflammation et des dysfonctionnements métaboliques — ce qui fait de la pharmacothérapie efficace et accessible une priorité majeure de santé publique. Les agonistes des récepteurs GLP-1 sont apparus comme les outils pharmacologiques les plus marquants contre l'obésité depuis des décennies ; pourtant, leur dépendance actuelle à l'injection sous-cutanée constitue un frein considérable à leur utilisation à grande échelle.

Cette revue de l'Université de Graz examine systématiquement toutes les grandes stratégies explorées pour rendre le GLP-1 et ses analogues biodisponibles par voie orale. La première approche, la plus avancée sur le plan clinique, repose sur des activateurs de perméation — de petites molécules qui ouvrent transitoirement les jonctions serrées ou modifient la fluidité membranaire afin de permettre aux peptides de traverser l'épithélium intestinal. Le SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate), l'activateur utilisé dans le Rybelsus® déjà approuvé (sémaglutide oral pour le DT2), agit en élevant localement le pH gastrique et en favorisant l'absorption transcellulaire. Une nouvelle formulation de Rybelsus® approuvée en 2024 atteint la bioéquivalence à des doses plus faibles de sémaglutide (1,5–9 mg contre 3–14 mg), témoignant d'un progrès galénique significatif. Parmi les autres activateurs passés en revue figurent les acides gras à chaîne moyenne, les dérivés du chitosane et les sels biliaires.

La deuxième grande stratégie consiste à encapsuler les peptides GLP-1 dans des micro- et nanoparticules — nanoparticules lipidiques, nanoparticules polymériques, liposomes, nanoparticules lipidiques solides et vésicules mimétiques d'exosomes — afin de protéger les peptides de la protéolyse gastro-intestinale et de permettre une libération contrôlée. La délivrance ciblée ajoute une dimension supplémentaire : des vecteurs fonctionnalisés en surface, portant des ligands pour les récepteurs intestinaux (par exemple FcRn, transporteur de la vitamine B12, transporteurs des acides biliaires), peuvent acheminer le peptide intact à travers l'épithélium par transcytose médiée par récepteur, améliorant considérablement la biodisponibilité dans les modèles précliniques.

L'administration génique du GLP-1 représente une approche plus disruptive : des vecteurs viraux (AAV, adénovirus) ou non viraux (nanoparticules lipidiques portant de l'mRNA ou de l'ADN plasmidique) transfectent des cellules intestinales ou hépatiques pour produire du GLP-1 de manière endogène. De même, des plateformes de microbiome modifié — utilisant des Lactobacillus modifiés ou d'autres bactéries intestinales — sont en cours de développement pour sécréter de manière constitutive des analogues du GLP-1 directement au niveau de la muqueuse intestinale, offrant potentiellement une thérapie continue sans injection.

La revue aborde également le paysage croissant des agents approuvés : le liraglutide (Saxenda®), le sémaglutide (Wegovy®) et l'agoniste dual GLP-1/GIP tirzepatide (Mounjaro®/Zepbound®), qui a désormais obtenu l'approbation de la FDA pour l'apnée obstructive du sommeil. Des agonistes triples ciblant simultanément les récepteurs GLP-1, GIP et glucagon sont en phase d'essais avancés. Les auteurs consacrent un point crucial aux risques de mésusage — des personnes en bonne santé utilisant des médicaments GLP-1 à des fins de perte de poids esthétique — ainsi qu'aux effets secondaires, notamment les nausées, le risque de pancréatite, la perte de masse musculaire et les effets potentiels sur les cellules C thyroïdiennes, soulignant ainsi la nécessité de garde-fous appropriés en matière de prescription.