VINCENT-Plattform überwindet Venetoclax-Resistenz bei AML durch Aufrüstung von NK-Zellen

Die akute myeloische Leukämie (AML) betrifft überwiegend ältere Erwachsene, von denen viele eine intensive Chemotherapie nicht vertragen. Venetoclax-basierte Therapieschemata sind für ältere oder nicht für eine intensive Therapie geeignete Patienten ein zentraler Baustein, doch etwa 20–30 % der Behandelten sprechen nicht an, und über 40 % der Responder erleiden einen Rückfall. Die Autoren verweisen zudem auf enttäuschende Ergebnisse einer Studie, in der eine TIM3-Blockade mit einer Venetoclax-basierten Chemotherapie kombiniert wurde (NCT04150029). Ihre Untersuchung geht der Frage nach, ob eine gezielte Wirkstoffabgabe in Kombination mit der Aktivierung natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) Resistenzen überwinden kann.

Das Team entwickelte VINCENT, ein Nanopartikel, das Venetoclax und einen modifizierten Indocyanin-Farbstoff enthält und an humanisierte Anti-CD16- und Anti-TIM3-Antikörper gekoppelt ist. Das Design bindet CD16 auf NK-Zellen und TIM3 auf AML-Zellen und setzt gleichzeitig Venetoclax frei. Die Partikel hatten im Mittel eine Größe von 226,6 nm und eine Venetoclax-Beladungseffizienz von etwa 52 %. In serumhaltigem Medium blieben sie 72 Stunden lang kolloidal stabil und setzten bei pH 5,0 mehr Wirkstoff frei, was mit einer lysosomal ausgelösten Freisetzung vereinbar ist.

VINCENT band an CD16-hochexprimierende NK-Zellen und TIM3-positive AML-Zellen, mit berichteten Dissoziationskonstanten von 0,31 nM bzw. 0,27 nM. Die Lebendzellbildgebung zeigte, dass sich innerhalb von 20 Minuten stabile NK-AML-Zellkonjugate bildeten. Bei Mäusen mit AML-Xenotransplantaten lokalisierten sich 24 Stunden nach der Injektion etwa 44,2 % der injizierten VINCENT-Dosis im Knochenmark. Unabhängig davon berichten die Autoren, dass Venetoclax-Nanopartikel die Wirkstoffkonzentration im Knochenmark im Vergleich zu oral verabreichtem Venetoclax um das 2,6-Fache und im Vergleich zu intravenös verabreichtem freiem Venetoclax um das 9,6-Fache erhöhten. Bildgebungs- und Inhibitorexperimente deuteten darauf hin, dass Makropinozytose durch leukämische Endothelzellen des Knochenmarks an der Aufnahme der Nanopartikel beteiligt ist.

In der Venetoclax-resistenten Zelllinie Molm-13VEN waren die TIM3-Expression und eine stammzellähnliche Subpopulation im Vergleich zu den Ausgangszellen erhöht. Anti-TIM3-konjugierte Venetoclax-Nanopartikel steigerten die Zytotoxizität im Vergleich zu unkonjugierten Nanopartikeln oder freiem Wirkstoff und depletierten selektiv TIM3-positive AML-Zellen. Ähnliche Zytotoxizitätsbefunde wurden für die Venetoclax-unempfindlichen THP-1-Zellen berichtet.

Laut Zusammenfassung überwand VINCENT die Resistenz in AML-Zelllinien und patientenabgeleiteten Xenotransplantaten, indem es die Wirkstoffabgabe verbesserte, TIM3-positive Blasten und dysfunktionale T-Zellen eliminierte und NK-Zellen aktivierte. In primären AML-Proben tötete es selektiv resistente Blasten ab, wobei die Wirksamkeit mit dem Verhältnis von NK-Zellen zu TIM3-positiven Blasten korrelierte. Die Einzelzell-Transkriptomik deutete auf eine Depletion von Blasten mit hoher TIM3-Expression und einen Umbau des immunsuppressiven Milieus hin zu einer Immunkompetenz hin.

Diese Ergebnisse sind präklinisch und belegen weder einen klinischen Nutzen noch die Sicherheit. Der vorliegende Auszug enthält keine detaillierten Überlebensdaten, keine Angaben zu den Kohortengrößen der Primärproben, keine Transplantationsergebnisse und keine umfassenden Toxizitätsdaten; diese Endpunkte können daher hier nicht beurteilt werden.