STAT3-Abbauer KT-333 überwindet Venetoclax-Resistenz bei AML

Akute myeloische Leukämie (AML) bleibt eine der tödlichsten Blutkrebserkrankungen mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 30 %. Venetoclax (Ven), ein selektiver BCL2-Inhibitor, hat sich zur Grundlage der Erstlinientherapie der AML entwickelt, doch Resistenzentwicklung ist nahezu unvermeidlich. Das Verständnis und die Überwindung dieser Resistenz sind eine dringende klinische Priorität.

Diese Studie identifiziert eine STAT3-Hyperaktivierung als zentralen mechanistischen Treiber der Venetoclax-Resistenz bei AML. STAT3, ein Transkriptionsfaktor, der bei vielen Krebserkrankungen aberrant aktiviert ist, kontrolliert transkriptionell MCL1 – das anti-apoptotische Protein, das bei Ven-resistenten Erkrankungen am häufigsten hochreguliert ist. Die Forscher bestätigten zunächst die leukämogene Rolle von STAT3 mithilfe eines neuartigen transgenen Mausmodells (STAT3C-vavCre), bei dem die hämatopoetisch-spezifische STAT3-Überexpression allein ausreichte, um eine myeloische Malignität mit kurzer Latenz und einer inflammatorischen Gensignatur zu induzieren. In einer großen AML-Patientenkohorte, die mit Ven-basierten Therapieregimen behandelt wurde, korrelierte ein erhöhtes Gesamt- und phosphoryliertes STAT3 (pY705, pS727) mit einem signifikant schlechteren Gesamtüberleben und einer verkürzten Remissionsdauer.

Mithilfe Ven-resistenter MOLM13-Zelllinien, primärer Patienten-PBMNCs und patientenabgeleiteter Xenograft-Modelle (PDX) demonstrierte das Team, dass sowohl nukleäres als auch mitochondriales STAT3 (MitoSTAT3, phosphoryliert an S727) bei Resistenz erhöht sind. Die MitoSTAT3-Akkumulation war mit auffälligen mitochondrialen Strukturanomalien verbunden – darunter Cristae-Verlust und Schwellung – sowie mit funktionellen Beeinträchtigungen wie reduziertem mitochondrialem Membranpotenzial, erhöhten reaktiven Sauerstoffspezies und supprimierter Komplex-I/II-abhängiger Atmung. Diese Befunde verknüpfen STAT3 mit der mitochondrialen Dysregulation, die es Leukämiezellen ermöglicht, die BCL2-Hemmung zu überleben.

Entscheidend ist, dass die Behandlung mit KT-333, einem klinisch fortgeschrittenen STAT3-Degrader, der von Kymera Therapeutics entwickelt wurde, die Gesamt- und phosphorylierten STAT3-Proteinspiegel in Ven-resistenten AML-Zellen wirksam und selektiv reduzierte. Dies führte zur nachgelagerten Suppression von MCL1, zur Wiederherstellung der mitochondrialen Membranintegrität, zur Normalisierung der oxidativen Phosphorylierung und zur robusten Induktion von Apoptose. KT-333 zeigte im Vergleich zu früheren STAT3-Inhibitoren (KTX-201, KTX-105) eine überlegene Wirksamkeit, wobei die Aktivität in mehreren Ven-resistenten Zelllinien und primären Patientenproben bestätigt wurde. In Ven-resistenten murinen PDX-Modellen verlängerte KT-333 das Überleben der Tiere signifikant. Wichtig ist, dass KT-333 Selektivität zeigte und normale hämatopoetische Vorläuferzellen in Koloniebildungsassays verschonte.

Diese Erkenntnisse positionieren KT-333 als vielversprechenden therapeutischen Kandidaten für rezidivierte/refraktäre AML nach Venetoclax-Versagen – eine Situation, für die derzeit keine zugelassenen Wirkstoffe existieren. Der duale Wirkmechanismus, der sowohl den transkriptionellen (MCL1-Suppression) als auch den mitochondrialen (MitoSTAT3-Korrektur) Arm der Resistenz adressiert, könnte dauerhafte Ansprechen ermöglichen. KT-333 befindet sich bereits in frühen klinischen Studien (Phase 1), was eine zeitnahe Translation realisierbar macht.