Schlüsselenzym DHPS treibt Monozyten dazu, zu langlebigen Gewebemakrophagen zu werden

Gewebsständige Makrophagen (RTMs) sind langlebige Immunwächter, die in nahezu jedem Organ verankert sind und für die Beseitigung abgestorbener Zellen, Zelltrümmer und Krankheitserreger sowie für die Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase verantwortlich sind. Sie entstehen während der Embryogenese und erneuern sich unter normalen Bedingungen lokal selbst; nach einer Gewebsverletzung wandern jedoch zirkulierende, aus dem Knochenmark stammende Monozyten ein und differenzieren sich zu Ersatz-RTMs. Trotz der Bedeutung dieses Prozesses sind die universellen intrazellulären Mechanismen, die den Übergang vom Monozyten zum RTM in verschiedenen Geweben steuern, bislang kaum verstanden.

Diese Studie von Carrizo, Lin, Lee und Kollegen identifiziert die Deoxyhypusinsynt­hase (DHPS) als einen entscheidenden, gewebeunabhängigen Regulator der RTM-Differenzierung. DHPS katalysiert den ersten Schritt der Hypusinierung von eIF5A — eine posttranslationale Modifikation, bei der eine von Spermidin abgeleitete Aminosäure, Hypusin, an ein konserviertes Lysin des Translationsfaktors eIF5A angefügt wird. Hypusiniertes eIF5A erleichtert die Ribosomenpassage durch schwer zu translatier­ende Sequenzen, insbesondere Polyprolin-Motive. Die Forscher erzeugten myeloid-spezifische DHPS-Knockout-Mäuse (Dhps-ΔM) und zeigten mittels Durchflusszytometrie, Bildgebung, Parabiose- und Knochenmark-Chimär-Experimenten, dass diese Mäuse in allen sieben untersuchten Geweben ausgeprägte RTM-Defizite aufwiesen, während die Gesamtzahl der F4/80+-Makrophagen weitgehend erhalten blieb — ein Hinweis auf eine Blockade der vollständigen Reifung und nicht auf ein Fehlen der Zellen.

Mechanistisch zeigten transkriptomische Analysen, dass DHPS-defiziente Makrophagen transkriptionell in einem Prä-RTM-Zustand arretiert waren und die für reife RTMs charakteristischen Genexpressionsprogramme nicht aktivieren konnten. Proteomische Profilierung identifizierte Defekte in Zelladhäsionsmolekülen und nachgeschalteten Signalwegen. Ribosomen-Sequenzierung (Ribo-seq) grenzte eine spezifische Untergruppe von mRNAs ein — angereichert für Zelladhäsions- und Signalfunktionen —, deren effiziente Translation von der DHPS-vermittelten eIF5A-Hypusinierung abhängt. Im Einklang mit diesen molekularen Befunden zeigte die intravitale Bildgebung, dass DHPS-defiziente Makrophagen im Vergleich zu Kontrolltieren eine abnorme Morphologie und eine verminderte Gewebsinteraktion aufwiesen.

Funktionell waren DHPS-defiziente Makrophagen in der Efferozytose (der Beseitigung apoptotischer Zellen) und der Gewebsinstandhaltung beeinträchtigt — zwei charakteristischen RTM-Aktivitäten. Parabiose-Experimente zeigten, dass Wildtyp-Monozyten RTM-Nischen in Dhps-ΔM-Wirten bereitwillig besiedelten, was bestätigte, dass die Nischen aufgrund einer gescheiterten Differenzierung und nicht aufgrund reifer RTMs offen standen. Knochenmark-Chimär-Experimente bestätigten, dass der Defekt zellintrinsisch ist: DHPS-defiziente Monozyten konnten im Wettbewerb mit Wildtyp-Monozyten die RTM-Pools in bestrahlten Empfängertieren nicht wiederauffüllen.

Diese Ergebnisse etablieren die Polyamin–Hypusin–eIF5A-Achse als einen universellen, gewebeunabhängigen Mechanismus, der für den Übergang vom Monozyten zum RTM sowie für die RTM-Erhaltung erforderlich ist. Die Studie hat bedeutende Implikationen für das Verständnis der Makrophagenbiologie bei Alterung, Gewebsreparatur und Krankheit und legt nahe, dass eine pharmakologische Modulation von DHPS oder der eIF5A-Hypusinierung die Makrophagenidentität und -funktion in therapeutischen Kontexten beeinflussen könnte.