HDAC7 steuert, wie Makrophagen Mitochondrien während einer Infektion fragmentieren

Mitochondrien sind keine statischen Kraftwerke – sie fusionieren und fragmentieren (Fission) ständig als Reaktion auf zelluläre Anforderungen, und dieses dynamische Remodeling ist besonders wichtig bei der Immunaktivierung. Wenn Makrophagen auf bakterielle Signale wie LPS treffen, wechseln sie von oxidativem Stoffwechsel zur Glykolyse und produzieren pro-inflammatorische Zytokine. Zunehmende Erkenntnisse verknüpfen mitochondriale Fission mit dieser metabolischen Umprogrammierung, doch die vorgelagerten Regulatoren waren bislang kaum definiert.

Diese in Journal of Cell Science veröffentlichte Studie identifiziert die Histondeacetylase 7 (HDAC7) als bisher unbekannten Treiber der LPS-induzierbaren mitochondrialen Fission in Makrophagen. Die Forscher setzten TurboID ein – ein fortschrittliches, auf Nähe basierendes Biotin-Markierungssystem –, um eine unvoreingenommene Interaktionskarte von HDAC7 in primären humanen Makrophagen nach LPS-Stimulation zu erstellen. Unter den 104 identifizierten Kandidaten für Interaktionspartner erwies sich DRP1 (Dynamin-verwandtes Protein 1, kodiert durch DNM1L) – die zentrale GTPase, die Mitochondrien auseinandertrennt – als HDAC7-assoziiertes Protein, das durch Co-Immunpräzipitation validiert wurde.

Um Kausalität zu belegen, verwendete das Team komplementäre Strategien mit Gewinn- (HDAC7-Überexpression) und Verlust-of-Function (HDAC7-Knockdown/Knockout) genetischen Ansätzen. Die Ergebnisse zeigten durchgehend, dass HDAC7 die LPS-induzierte mitochondriale Fission fördert und DRP1-abhängige metabolische sowie inflammatorische Outputs unterstützt. Bemerkenswerterweise unterstützte eine enzymatisch inaktive HDAC7-Mutante (katalytisch tot) die Fission weiterhin – ein Befund, der frühere Ergebnisse widerspiegelt, wonach die pro-glykolytische Funktion von HDAC7 in Makrophagen ebenfalls deacetylase-unabhängig ist. Dies deutet auf eine Gerüst- oder Protein-Interaktionsrolle hin, anstatt auf einen rein epigenetischen Mechanismus.

Trotz der Entbehrlichkeit der enzymatischen Aktivität in genetischen Modellen schwächte ein selektiver pharmakologischer HDAC7-Inhibitor die mitochondriale Fission sowohl in primären humanen als auch in murinen Makrophagen ab. Dieses scheinbare Paradoxon könnte darauf zurückzuführen sein, dass der Inhibitor die Proteinkonformation von HDAC7 oder dessen Interaktionen mit DRP1 und anderen Partnern beeinflusst – unabhängig von einer direkten Deacetylase-Hemmung. Die Ergebnisse positionieren HDAC7 als multifunktionalen immunometabolischen Knotenpunkt, der die mitochondriale Architektur mit der inflammatorischen Signalgebung koordiniert.

Für die Felder der Langlebigkeit und Immunologie ist diese Arbeit bedeutsam, da mitochondriale Fission zunehmend mit Inflammaging verknüpft wird – der chronischen, niedriggradigen Entzündung, die mit dem Altern und altersbedingten Erkrankungen assoziiert ist. Das Verständnis, wie HDAC7 die mitochondriale Dynamik als Gerüstprotein organisiert, könnte neue therapeutische Ansätze für Erkrankungen eröffnen, die durch dysregulierten Makrophagenstoffwechsel angetrieben werden – von Sepsis über Atherosklerose bis hin zu neurodegenerativen Erkrankungen.