Blut und Schädelknochenmark besiedeln das Gehirn mit unterschiedlichen Makrophagenpopulationen

Mikroglia – die wichtigsten residenten Immunzellen des Gehirns – gelten seit Langem als ausschließlich aus Vorläuferzellen des Dottersacks während der Embryonalentwicklung entstanden und erhalten sich durch Selbsterneuerung über die gesamte Lebenszeit, mit minimaler Auffüllung durch zirkulierende Blutzellen. Dieses Paradigma hat die Entwicklung zellbasierter Therapien für Erkrankungen mit dysfunktionalen Mikroglia, wie etwa Alzheimer, erschwert. Diese wegweisende Studie stellt diese Sichtweise in Frage und verfeinert sie, indem sie umfassend kartiert, wann, wie und woher periphere Monozyten das erwachsene Gehirn besiedeln können.

Mithilfe mehrerer genetischer Lineage-Tracing-Systeme (Ms4a3-Cre:tdTomato, Flt3-Cre:YFP und Crybb1-Cre:tdTomato Mäuse) zeigten die Forschenden, dass Monozyten-abgeleitete Makrophagen (MDM) im gesunden, unbehandelten Gehirn äußerst selten sind (~0,09 %). Eine einzelne Runde PLX5622-vermittelter CSF1R-Inhibition (Mikroglia-Depletion) führte nur zu einem geringfügigen MDM-Anstieg (~1 %), während drei wiederholte Depletions-Repopulationszyklen (DR-3x) eine robuste MDM-Engraftment hervorriefen, wobei MDM etwa die Hälfte aller parenchymalen Makrophagen ausmachten (~48 %). Bedeutsam ist, dass das MDM-Engraftment während der Repopulationsphase stattfand – nicht während der Depletion selbst –, was eine periphere Rekrutierung und keinen selektiven Widerstand gegenüber PLX bestätigt.

Obwohl sie dieselbe parenchymale Nische wie dottersack-abgeleitete Mikroglia (YSM) besetzten, zeigten engraftete MDM dauerhaft eigenständige transkriptionelle und epigenetische (ATAC-seq) Profile. MDM behielten eine erhöhte Expression von Genen border-assoziierter Makrophagen (BAM) bei, darunter Cd163, Mrc1 (CD206) und Lyve1, während kanonische homöostatische Mikroglia-Gene wie P2ry12, Sall1 und Sall3 fehlten. Fate-Mapping zeigte, dass ins Gehirn engraftete MDM vorübergehend CD206 exprimieren, was ein Entwicklungsstadium embryonaler Mikroglia-Vorläufer widerspiegelt, ohne sich jedoch vollständig in eine Mikroglia-Identität umzuwandeln. Das Zytokin IL-34 und der Chemokinrezeptor CCR2 erwiesen sich als zentrale Modulatoren der MDM-Akkumulation und -Polarisierung in der Gehirnnische.

Ein besonders neuartiger Befund war der duale Ursprung der ins Gehirn engrafteten MDM. Mithilfe von Parabiose-Experimenten (gemeinsamer Blutkreislauf zwischen Mäusen) und Schädeldecken-Transplantationsexperimenten zeigten die Autoren, dass sowohl blut-zirkulierende Monozyten als auch Monozyten aus dem lokalen Knochenmark des Schädels unabhängig voneinander das Hirnparenchym besiedeln. Bemerkenswerterweise nahmen blut-abgeleitete und schädel-abgeleitete MDM unterschiedliche, ursprungsgeprägte molekulare Zustände an, was darauf hindeutet, dass der Zellursprung – und nicht nur das Gehirnmilieu – die Makrophagenidentität bestimmt. Dieser Befund verleiht früheren Parabiose-Studien, die gegen periphere Beiträge argumentierten, erhebliche Nuancen, da jene Studien zwar eine robuste Blut-Chimärismus, jedoch einen schlechten Schädelmark-Chimärismus erzielten.

Funktionell war das MDM-Engraftment nicht neutral: In einem Cuprizon-induzierten Demyelinisierungsmodell zeigten Mäuse mit hohem MDM-Engraftment im Vergleich zu Kontrolltieren verstärkte Myelinschäden, was MDM in die Krankheitspathologie einbezieht. Zusammengenommen rahmen diese Befunde die Biologie der Gehirnmakrophagen neu, etablieren einen nicht-bestrahlungsbasierten Weg für therapeutisches MDM-Engraftment und unterstreichen, dass der Ursprung die Makrophagenidentität und -funktion im ZNS maßgeblich prägt.