Gli Scienziati Svelano una Barriera Nascosta che Impedisce alle Cellule Adulte di Cambiare Identità

I tessuti adulti sono stati a lungo considerati dipendenti da pool fissi di cellule staminali specifiche di lignaggio per la riparazione. Prove emergenti mostrano tuttavia che le cellule epiteliali sono molto più plastiche di quanto si ritenesse — capaci di riattivare programmi di sviluppo e persino di assumere identità completamente diverse nelle condizioni appropriate. Comprendere ciò che normalmente impedisce questo cambiamento radicale di identità è fondamentale per sfruttare la plasticità a fini terapeutici evitando al contempo esiti patologici come il cancro.

Questo studio ha sviluppato un sistema di coltura eterotipica 3D ex vivo in cui l'epitelio esofageo adulto di topo (di origine endodermica, marcato in rosso tramite tdTomato) è stato posizionato su derma di cute caudale denudato (di origine ectodermica, marcato in verde tramite H2B-EGFP) e coltivato per un massimo di 10 giorni senza fattori di crescita esogeni. Le cellule esofagee hanno riepithelialized il derma e, in modo sorprendente, hanno formato strutture simili alla cute comprensive di follicoli piliferi, ghiandole sebacee e unità follicolari pigmentate — dimostrando una notevole plasticità del destino cellulare in risposta a segnali dermici ectopici.

Nonostante questa capacità, l'analisi di tracciamento del lignaggio e l'analisi istologica hanno mostrato che la conversione da esofageo a cutaneo era altamente inefficiente: la maggior parte delle cellule esofagee non riusciva a completare la transizione. Per comprenderne le ragioni, il gruppo di ricerca ha eseguito il sequenziamento dell'RNA a singola cellula in più punti temporali, catturando la traiettoria trascrizionale delle cellule in conversione. I dati hanno rivelato che la maggioranza delle cellule in transizione si bloccava in uno stato intermedio rigenerativo persistente — né pienamente esofageo né pienamente cutaneo — caratterizzato da una forte sovraregolazione dei programmi genici ipossici regolati da HIF1a e del fattore di trascrizione SOX9.

Esperimenti di acquisizione e perdita di funzione hanno dimostrato che l'asse HIF1a–SOX9 agisce come un guardiano molecolare della plasticità del destino cellulare. L'inibizione di HIF1a o il silenziamento del suo effettore a valle SOX9 nelle cellule esofagee ha rimosso questo blocco rigenerativo, consentendo alle cellule di progredire ulteriormente lungo la traiettoria verso l'identità cutanea. È degno di nota che SOX9 è un driver ben consolidato della specificazione delle cellule staminali del follicolo pilifero nella cute nativa, mentre qui ha svolto una funzione opposta e dipendente dal contesto — frenando piuttosto che promuovendo l'adozione di un'identità alternativa nelle cellule esofagee.

Nel complesso, i risultati stabiliscono che le barriere alla conversione di lignaggio sono una caratteristica intrinseca della rigenerazione tissutale, con ogni probabilità a protezione contro un'acquisizione prematura o inappropriata del destino cellulare in risposta a segnali istruttivi incompleti. Gli autori propongono che queste barriere debbano essere attivamente risolte affinché le cellule possano rispondere pienamente ai segnali che istruiscono identità alternative, con implicazioni per la progettazione di terapie rigenerative e la comprensione degli stati di malattia metaplastica.