Il mascheramento dei glicani aiuta un vaccino sperimentale contro la COVID-19 a neutralizzare più varianti

L’evoluzione di SARS-CoV-2 riduce ripetutamente la capacità degli anticorpi di riconoscerlo, rendendo necessario aggiornare i vaccini. Questo studio ha esaminato se modificare il modo in cui il sistema immunitario riconosce un antigene vaccinale potesse ampliare la risposta immunitaria. I ricercatori hanno utilizzato il mascheramento mediante glicani: l’introduzione di un sito di legame per uno zucchero, concepito per nascondere una regione di legame degli anticorpi che non neutralizza efficacemente SARS-CoV-2. L’obiettivo era reindirizzare le risposte anticorpali verso bersagli più utili, rendendo potenzialmente i vaccini meno vulnerabili ai cambiamenti antigenici.

Il gruppo ha introdotto una sostituzione P521N nel dominio di legame al recettore di XBB.1.5, mirando alla regione riconosciuta dall’anticorpo CR3022. Ha confrontato questo antigene modificato e ancorato alla membrana, denominato XBB.1.5_TM_M7_RBD, con la sua controparte non modificata e con controlli trattati con il solo veicolo. Cavie Hartley femmine adulte hanno ricevuto due dosi intramuscolari di 15 microgrammi di mRNA incapsulato in nanoparticelle lipidiche, a distanza di tre settimane. L’analisi riportata ha utilizzato il siero raccolto al termine dell’esperimento, sei settimane dopo la seconda dose. I ricercatori hanno misurato la neutralizzazione utilizzando pseudovirus lentivirali che esprimevano le proteine spike di 19 varianti di SARS-CoV-2, dal virus ancestrale fino alle discendenti di Omicron, inclusa JN.1.

Considerando complessivamente il pannello di pseudovirus, l’antigene modificato ha generato titoli di anticorpi neutralizzanti più elevati rispetto all’antigene non modificato, con p<0,0001. Entrambi i vaccini hanno superato i controlli trattati con il solo veicolo. I confronti per singola variante hanno mostrato un vantaggio significativo del vaccino modificato per BA.2, BA.2.75, BA.2.75.2, BF.7, BQ.1.1, XBB.1.5, XBB.1.9.1, XBB.1.19.1, XBC.1 e JN.1. Gli aumenti maggiori riportati sono stati di 6,4 volte per JN.1 e di 5,7 volte per BA.2. Tuttavia, il miglioramento non è stato uniforme: per BA.2.86 le differenze tra i gruppi vaccinati erano trascurabili, nonostante il netto vantaggio contro la sua discendente JN.1.

Anche le analisi esplorative che mettevano in relazione la neutralizzazione con l’identità della sequenza amminoacidica del RBD hanno mostrato un vantaggio del costrutto modificato. Un albero di regressione ha suddiviso le varianti in corrispondenza di un’identità del 92% e ha associato il vaccino modificato a titoli di neutralizzazione espressi in log10 più elevati su entrambi i lati di tale soglia. Gli autori interpretano l’attività più ampia come un elemento a sostegno della focalizzazione della risposta immunitaria e discutono se il mascheramento mediante glicani possa contribuire a colmare le differenze antigeniche tra gruppi di varianti. L’estensione dell’efficacia vaccinale da loro proposta è una possibilità futura, non un risultato dimostrato in questo studio; inoltre, l’identità di sequenza non è una misura diretta della distanza antigenica.

Questi risultati sostengono ulteriori sviluppi preclinici, ma non dimostrano protezione clinica, sicurezza o durata della risposta. La neutralizzazione degli pseudovirus misura l’attività anticorpale in laboratorio, non la prevenzione dell’infezione o della malattia grave, e non viene riportata alcuna prova di infezione sperimentale negli animali né alcuna sperimentazione sull’uomo. Per confermare il meccanismo proposto di reindirizzamento della risposta immunitaria sarebbe necessaria una mappatura diretta degli anticorpi indotti. Tra le importanti lacune nella descrizione dello studio figurano la numerosità del campione animale e i dettagli dell’assegnazione ai gruppi, non indicati nel testo principale fornito. Inoltre, l’abstract descrive topi, mentre i metodi dettagliati e i risultati descrivono cavie.