Alimentação com Restrição de Horário Chega pela Primeira Vez aos Ensaios de Tratamento do Mieloma

O mieloma múltiplo é um câncer incurável das células plasmáticas, com curso recorrente e remitente, e os desfechos pioram após a primeira recaída. A terapia padrão combina corticoides, imunomoduladores, inibidores de proteassoma, anticorpos monoclonais, transplante de células-tronco e terapia com células CAR T. Respostas mais profundas, incluindo a negatividade da doença residual mensurável (MRD), têm importância clínica, por isso estratégias de suporte de baixo risco que possam melhorar as respostas despertam interesse real. Este artigo é um protocolo de ensaio clínico, não um relato de resultados: ainda não foram publicados dados de eficácia ou segurança.

A justificativa vem principalmente de trabalhos pré-clínicos. Estados metabólicos do tipo jejum reduzem a sinalização de insulina e IGF-1, diminuem a glicose, elevam os corpos cetônicos e ativam a autofagia. Isso pode atenuar as vias PI3K/AKT e mTOR nas células do mieloma. O conceito de resistência diferencial ao estresse sustenta que os tecidos normais se adaptam à privação de nutrientes e ficam protegidos da quimioterapia, enquanto as células tumorais se tornam sensibilizadas. O jejum também pode aumentar a atividade das células T citotóxicas e reduzir as células T reguladoras. A evidência clínica se limita ao jejum de curto prazo em tumores sólidos, em que a viabilidade parece razoável, mas os resultados são inconsistentes. No ensaio DIRECT, a adesão diminuiu ao longo de ciclos repetidos de quimioterapia.

O FASTINA é um ensaio de viabilidade randomizado, de centro único, aberto e de grupos paralelos (DRKS00034370), realizado no University Hospital Schleswig-Holstein, Campus Lübeck. Cinquenta e quatro adultos que iniciam uma nova linha de terapia para mieloma, de primeira linha ou recidivado, serão randomizados na proporção de 1:1. O Grupo A receberá alimentação com restrição de horário 16:8 (TRE) mais aconselhamento nutricional por 12 semanas. O Grupo B receberá apenas aconselhamento. A TRE não tem como objetivo causar restrição calórica ou perda de peso, e os pacientes são orientados a manter a ingestão habitual de energia e proteína. A randomização é estratificada por linha de terapia, IMC basal (abaixo de 25 ou a partir de 25) e sexo, com acompanhamento de 12 semanas.

Há dois desfechos primários. O primeiro é a adesão, definida como manter o jejum de 16 horas em pelo menos 80% dos dias, com meta de pelo menos 80% dos 27 pacientes do grupo TRE aderindo. Isso gera uma margem de erro de cerca de ±15% com 95% de confiança. O segundo é a resposta completa e/ou negatividade de MRD (sensibilidade de 10^-5) ao fim do tratamento, avaliada de forma cega e tratada como sinal exploratório. Os desfechos secundários incluem outras categorias de resposta do IMWG, sobrevida livre de progressão e sobrevida global, peso corporal, IMC, ângulo de fase, albumina, glicose, cetonas, insulina, IGF-1, eventos adversos de grau 3 ou superior, qualidade de vida pelo EORTC QLQ-C30 e fadiga pelo FACIT-Fatigue. O trabalho exploratório abrange a biologia da medula óssea, metabolômica, proteômica e sequenciamento do microbioma intestinal.

As medidas de segurança são extensas. Pacientes com IMC abaixo de 20, caquexia, transtornos alimentares, diabetes insulinodependente ou transplante recente são excluídos. Perda de peso acima de 5%, hipoglicemia sintomática, desidratação ou problemas eletrolíticos levam a uma revisão e à possível ampliação ou pausa da janela de alimentação. A TRE é interrompida diante de perda de peso superior a 10% ou de eventos adversos graves relacionados, e um comitê independente de monitoramento revisa os dados. A progressão para um ensaio de fase II exige pelo menos 80% de recrutamento, pelo menos 85% de retenção, pelo menos 75% de adesão, pelo menos 90% de completude dos dados e nenhuma preocupação inesperada de segurança. O recrutamento começou em julho de 2024, e 8 pacientes haviam sido randomizados no momento da submissão.

As ressalvas são substanciais. O recrutamento é lento, cerca de 10 pacientes por ano, com conclusão prevista para dezembro de 2029. O ensaio é de centro único, pequeno e aberto, e mistura pacientes recém-diagnosticados e recidivados em esquemas variados. A dexametasona em altas doses pode atenuar os efeitos metabólicos relacionados ao jejum por causa de hiperfagia, hiperglicemia e perturbação do ritmo circadiano, por isso o horário dos corticoides será documentado e analisado. Os diários alimentares são vulneráveis a viés de relato, e os biomarcadores são apenas medidas de apoio da adesão. Doze semanas é um período curto demais para avaliar a sobrevida, e a exclusão de pacientes frágeis ou desnutridos limita a generalização dos resultados.