Estado Celular Aberrante Impulsiona a Disseminação do Câncer Colorretal — e um Medicamento Pode Revertê-lo

O câncer colorretal (CCR) é uma das principais causas de morte por câncer no mundo, em grande parte porque frequentemente se dissemina para órgãos distantes, como fígado e pulmões. A maioria dos tumores de CCR é impulsionada por mutações em duas grandes vias de sinalização — WNT e MAPK — conhecidas por cooperar na iniciação do crescimento tumoral. Porém, o que leva o câncer a se disseminar permanecia mal compreendido.

Pesquisadores da Genentech utilizaram uma técnica chamada passagem ortotópica in vivo seriada para desenvolver um modelo murino imunocompetente que reproduz fielmente o CCR metastático humano. Ao transplantar repetidamente células tumorais em camundongos vivos, selecionaram populações celulares altamente metastáticas e, em seguida, estudaram o que as diferenciava.

A principal descoberta foi um estado celular distinto, definido por alta atividade da via MAPK e baixa atividade da via WNT. As células metastáticas haviam adquirido amplificações cromossômicas em genes da via MAPK, intensificando essa sinalização enquanto simultaneamente suprimiam programas transcricionais mediados por WNT — incluindo genes associados a células-tronco cancerígenas. Isso representa uma reversão marcante da cooperação que essas vias exibem durante a iniciação tumoral.

De forma crítica, a inibição farmacológica do KRAS G12D mutante — um oncogene driver comum — reduziu esse estado transcricional de MAPK elevado e WNT reduzido, e diminuiu significativamente as metástases pulmonares e hepáticas no modelo murino. A análise de conjuntos de dados de pacientes humanos com CCR confirmou que uma assinatura gênica que reflete esse estado celular se correlaciona com piores desfechos de sobrevida, validando a relevância clínica.

Esses achados reformulam a compreensão sobre a metástase do CCR: em vez de um programa genético fixo, ela parece envolver plasticidade dinâmica do estado celular, moldada pelo equilíbrio entre duas grandes vias oncogênicas. Portanto, o direcionamento ao KRAS ou à via MAPK de forma mais ampla pode oferecer uma estratégia não apenas para controlar tumores primários, mas também para prevenir ou tratar a disseminação metastática. As ressalvas incluem as limitações do modelo murino e a disponibilidade restrita ao resumo da metodologia completa.