Mapa genômico de 7.000 cânceres colorretais revela como os tumores se espalham e para onde
Um grande estudo do MSK decodifica os fatores genéticos que preveem quais órgãos o câncer colorretal invade — e quando.
Resumo
Pesquisadores do Memorial Sloan Kettering combinaram o sequenciamento do DNA tumoral com dados clínicos de mais de 7.000 cânceres colorretais para entender como a doença evolui e para onde se espalha. As mutações impulsionadoras do câncer que estavam presentes em todas as células tumorais, ou que foram potencializadas pelo desequilíbrio de alelos mutantes, foram as mais propensas a ser compartilhadas com as metástases. No tipo mais comum de câncer colorretal, a disseminação seguiu uma ordem típica: primeiro o fígado, por último o cérebro e as glândulas suprarrenais. As metástases no pulmão, nos ossos e no cérebro tenderam a ocorrer em conjunto. Tumores com sinalização RAS ativa tiveram maior probabilidade de se espalhar para todos os órgãos estudados, enquanto a ativação da via WNT foi protetora de modo geral. A equipe desenvolveu escores de risco específicos para cada órgão com base na localização e na genética do tumor. Esses escores funcionaram para a disseminação para o fígado, o pulmão e o peritônio em uma segunda coorte, mas não para os ossos nem para o cérebro.
Resumo Detalhado
O câncer colorretal (CCR) é uma das principais causas de morte por câncer e, atualmente, é o câncer que mais mata adultos com menos de 50 anos. Menos de um em cada cinco pacientes com doença metastática está vivo após cinco anos. No entanto, o momento e o local em que o câncer se espalha variam enormemente de paciente para paciente. Saber quais características do tumor predizem a disseminação para cada órgão poderia permitir uma vigilância mais inteligente e apontar caminhos para interceptar a metástase. Este estudo se propôs a fornecer essas respostas em larga escala.
A equipe analisou 7.238 amostras de adenocarcinoma colorretal de 6.789 pacientes, todas sequenciadas de forma prospectiva com o painel MSK-IMPACT. As amostras incluíam 5.174 tumores primários e 2.063 tumores metastáticos. Por subtipo molecular, 5.946 eram estáveis para microssatélites (MSS), 775 apresentavam alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) e 68 eram ultramutadas. Havia dados de número de cópias alelo-específico para 5.520 casos e dados clínicos completos para 4.517. As metástases em sete órgãos foram rastreadas por meio da leitura automatizada de laudos de radiologia, com mediana de 11 exames por paciente ao longo de uma mediana de acompanhamento de 44,6 meses.
Quanto à evolução tumoral, as mutações oncogênicas nos genes mais frequentemente mutados eram mais frequentemente clonais, ou seja, presentes em todas as células tumorais (ρ=0,23, p=0,0037). Entre 139 pares pareados de tumor primário e metástase, 87,6% das mutações oncogênicas do primário eram compartilhadas com a metástase. As mutações compartilhadas eram mais frequentemente clonais (86,1% vs 51,7%) e mais frequentemente apresentavam seleção positiva do alelo mutante (57,1% vs 39,0%). O ganho do alelo mutante de KRAS predisse menor sobrevida apenas na doença metastática do lado esquerdo (HR=1,58, p=0,003). Em tumores MSS sem duplicação do genoma completo, os ganhos no cromossomo 12 foram mais frequentes em amostras sem alteração na via do p53 (12p OR=4,54; 12q OR=7,35). Os autores propõem que isso pode refletir a seleção do alelo mutante de KRAS com ganho secundário de MDM2. Em uma coorte separada de 386 amostras MSS, KRAS e MDM2 foram coexpressos de forma significativa (ρ=0,567).
No CCR MSS, a disseminação seguiu uma sequência reconhecível. O tempo mediano até a metástase variou de 1,2 mês para o fígado a 23,2 meses para o cérebro. As metástases cerebrais e adrenais surgiram tardiamente e se associaram a uma sobrevida mediana inferior a um ano, enquanto a sobrevida mediana após a metástase hepática foi de 33,3 meses. O risco de metástase cerebral aumentou quando já havia metástases ósseas ou pulmonares. A sobrevida em três anos foi maior com disseminação exclusivamente pulmonar (92,3%) ou exclusivamente do sistema reprodutor (87,6%) e menor com doença exclusivamente hepática (75,9%) ou exclusivamente peritoneal (73,3%). Os tumores MSI-H apresentaram menos disseminação hepática (38,6% vs 65,4%) e mais disseminação peritoneal do que os tumores MSS.
A genômica moldou o destino dos tumores. A ativação das vias MYC (OR=1,80), RAS (OR=1,51) e TGFβ (OR=1,40) aumentou as chances gerais de metástase. Alterações nas vias WNT (OR=0,72) e NOTCH (OR=0,71) e na resposta a danos ao DNA as reduziram. A ativação de RAS aumentou o risco nos sete locais, ao passo que a ativação de WNT foi protetora de modo geral, elevando o risco apenas para o fígado. As metástases pulmonares, cerebrais e adrenais compartilharam fatores genômicos determinantes, assim como as metástases peritoneais e do sistema reprodutor. Escores de risco órgão-específicos, combinando a localização do tumor primário e as alterações nas vias, estratificaram o tempo até a metástase.
Há ressalvas. Em uma coorte MSS independente, os escores para fígado, pulmão e peritônio foram validados, mas os escores para osso e cérebro não. Os dados vêm de um único centro de câncer e são retrospectivos, e o sinal de sensibilidade a inibidores de MDM2 foi apenas uma tendência (p=0,060). Ainda assim, o trabalho sugere que a configuração do alelo mutante pode ser importante para a resposta a medicamentos-alvo e que a genômica somada à localização do tumor pode orientar a vigilância.
Principais Descobertas
- Analyzed 7,238 CRC samples from 6,789 patients (5,174 primary, 2,063 metastatic); 5,946 were MSS, 775 MSI-H, and 68 ultra-mutated
- 87.6% (475/542) of primary tumor oncogenic mutations were shared with matched metastases; shared mutations were more often clonal (86.1% vs 51.7%, p<0.001)
- Median time to metastasis in MSS CRC ran from 1.2 months (liver) to 23.2 months (brain); median survival after brain or adrenal metastasis was under 1 year
- Brain metastasis risk was markedly higher when bone or lung metastases were already present, and TGFβ pathway alterations further increased this risk
- RAS pathway activation raised metastasis risk at all 7 sites (overall OR=1.51, q<0.001); WNT activation was protective overall (OR=0.72) and raised risk only for liver
- Mutant KRAS gain predicted shorter survival only in left-sided metastatic CRC (HR=1.58, 95% CI 1.17-2.12, p=0.003)
- p53 pathway alterations rose from 41.8% (MSI-H) to 76.2% (MSS WGD−) to 89.1% (MSS WGD+), tracking higher fraction of genome altered
Metodologia
Esta foi uma análise retrospectiva de amostras de CCR sequenciadas prospectivamente (MSK-IMPACT) no Memorial Sloan Kettering, dividida em uma coorte FACETS (n=5.520) para número de cópias alélicas e uma coorte Clínica (n=4.517) com dados de tratamento e desfechos. As metástases para sete órgãos foram identificadas a partir de laudos de radiologia (mediana de 11 exames por paciente, mediana de acompanhamento de 44,6 meses). As análises utilizaram regressão logística multivariada, regressão de Cox com covariáveis dependentes do tempo ajustada para a localização do tumor primário, além de LASSO, elastic net e gradient boosting para confirmar as variáveis do escore de risco. Os escores foram testados em uma coorte independente de CCR MSS, e os achados de MDM2/KRAS foram verificados no TCGA, em um conjunto de expressão com 386 amostras, no Caris (n=24.225) e em dados de linhagens celulares do GDSC.
Limitações do Estudo
A coorte é proveniente de um único centro oncológico acadêmico e é retrospectiva, com dados de metástase obtidos por extração automatizada de laudos radiológicos. Os escores de risco órgão-específicos foram validados em uma coorte independente apenas para fígado, pulmão e peritônio, não para osso ou cérebro. Várias propostas mecanísticas, como o desequilíbrio alélico de *KRAS* precedendo a perda de *TP53* e a sensibilidade a inibidores de MDM2 (p=0,060), são hipóteses. Os detalhes sobre conflitos de interesse não foram incluídos no texto fornecido.
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