Ácido Graxo Raro de Cadeia Ímpar C19:0 Combate o Diabetes ao Ativar um Receptor Metabólico Fundamental

O diabetes tipo 2 (T2DM) afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo, sendo a obesidade um dos principais fatores desencadeantes. Embora os ácidos graxos saturados de cadeia par, como o ácido palmítico, sejam amplamente reconhecidos como contribuintes para a disfunção metabólica, os ácidos graxos de cadeia ímpar (OCFAs) têm emergido como potenciais protetores metabólicos. Este estudo investiga o OCFA ácido nonadecanoico (C19:0), ainda pouco explorado, e revela um novo e notável papel na homeostase da glicose.

Um estudo transversal com 19.387 participantes das populações Han, Uigur e Cazaque em Xinjiang, China, identificou um paradoxo metabólico: indivíduos cazaques apresentavam taxas de obesidade comparáveis às dos uigures, porém com prevalência muito menor de diabetes e pré-diabetes. O perfil metabolômico dos ácidos graxos livres circulantes revelou que os níveis de C19:0 eram significativamente mais elevados nos indivíduos cazaques, tanto nos subgrupos com peso normal quanto nos obesos, e os níveis plasmáticos de C19:0 apresentaram correlação inversa com a glicemia plasmática em jejum, o IMC, o HOMA-IR e os marcadores lipídicos — sugerindo uma potencial função metabólica protetora.

Em modelos murinos de obesidade induzida por dieta (DIO) e camundongos diabéticos db/db, a suplementação com C19:0 melhorou significativamente a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina. Do ponto de vista mecanístico, a equipe utilizou ancoragem molecular, ensaios de deslocamento térmico celular, experimentos de mobilização de cálcio e ensaios de acumulação de IP1 para demonstrar que o C19:0 é um agonista endógeno do GPR120 (receptor conhecido por mediar os efeitos anti-inflamatórios e metabólicos dos ácidos graxos ômega-3). O C19:0 ativou a sinalização dependente de Gαq (e não de Gαs ou ERK), com uma EC50 de 8,73 µM — potência comparável à do EPA. Experimentos com knockout de GPR120 confirmaram que seus benefícios metabólicos são dependentes desse receptor.

O estudo também rastreou como o organismo produz C19:0. A enzima 2-hidroxiacil-CoA liase (HACL1), que participa da α-oxidação peroxissomal, foi identificada como diretamente envolvida na biossíntese do C19:0. A expressão de HACL1 é controlada transcricionalmente pelo receptor nuclear PPARα. Na obesidade, o excesso de ácido palmítico promove a liberação de miR548ab, que suprime a expressão e a atividade do PPARα, reduzindo a expressão de HACL1 e, consequentemente, diminuindo a produção endógena de C19:0. Isso cria um ciclo vicioso: a obesidade reduz o C19:0, comprometendo a proteção metabólica mediada pelo GPR120 que o C19:0 normalmente proporcionaria.

Esses achados estabelecem o C19:0 tanto como biomarcador quanto como mediador funcional da saúde metabólica, revelando o eixo completo: PA → miR548ab → supressão do PPARα → redução de HACL1 → menor C19:0 → comprometimento da sinalização GPR120/Gαq → piora da resistência à insulina. A descoberta abre potenciais vias terapêuticas voltadas à produção de C19:0 ou à ativação do GPR120 no T2DM relacionado à obesidade.