O Ácido Graxo C15:0 Ativa Vias de Queima de Gordura que Rivalizam com Metformina e Rapamicina

O ácido pentadecanoico (C15:0) é um ácido graxo saturado de cadeia ímpar que compreende aproximadamente 1–3% da gordura do leite e está presente em algumas fontes marinhas e vegetais. Os níveis populacionais de C15:0 diminuíram junto com a redução do consumo de laticínios, coincidindo temporalmente com o aumento das taxas de diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) e mortalidade por todas as causas. Esta revisão de 2025, realizada por Mercola e publicada no World Journal of Biological Chemistry, sintetiza sistematicamente evidências mecanísticas de estudos in vitro, in vivo e de multi-ômicas para explicar por que concentrações circulantes mais elevadas de C15:0 se correlacionam com melhores desfechos metabólicos e de longevidade.

A singularidade metabólica do C15:0 começa no nível bioquímico. Ao contrário das gorduras saturadas de cadeia par, como o palmitato (C16:0), a β-oxidação do C15:0 termina em propionil-CoA em vez de acetil-CoA. O propionil-CoA é carboxilado a succinil-CoA, reabastecendo diretamente os intermediários do ciclo TCA e aumentando a atividade do complexo II dependente de succinato (succinato desidrogenase). Essa via anaplerótica preserva o potencial da membrana mitocondrial, limita a produção de espécies reativas de oxigênio e favorece a geração eficiente de energia celular — vantagens não compartilhadas pelas gorduras de cadeia par predominantes.

No nível dos receptores, o C15:0 é um agonista parcial dual de PPARα e PPARδ, alcançando aproximadamente 66% e 53% da ativação máxima dos receptores, respectivamente, com valores de EC50 de ~11,5 µM (PPARα) e ~2,7 µM (PPARδ) — concentrações atingíveis com uma dose diária de 200 mg do suplemento em humanos. Isso impulsiona a transcrição de genes de oxidação de gordura, incluindo CPT1A e ACOX1, promove a depuração hepática de lipídeos e exerce efeitos anti-inflamatórios via transrepressão de NF-κB. O C15:0 também ativa o AMPK (fosforilando AMPKα em Thr172 e ACC a jusante) enquanto suprime a sinalização de mTORC1, mimetizando coletivamente o estado metabólico de restrição calórica ou exercício. De forma única, o C15:0 inibe seletivamente o HDAC6 — uma enzima epigenética associada à progressão do câncer e à neurodegeneração — sem suprimir amplamente outras isoformas de HDAC.

Na plataforma BioMAP de células primárias humanas — abrangendo 12 sistemas teciduais, incluindo células endoteliais, macrófagos, fibroblastos e células T — o C15:0 a 17 µM produziu alterações estatisticamente significativas em 36 biomarcadores mecanisticamente diversos. Esse perfil de múltiplas vias se assemelhava muito ao da metformina e da rapamicina, dois dos compostos associados à longevidade mais estudados, porém sem citotoxicidade detectável. A supressão inflamatória foi confirmada pela atenuação da sinalização JAK2/STAT3 e NF-κB p65 induzida por IL-6, com reduções a jusante em MCP-1, TNF-α e na própria IL-6. O C15:0 também estabiliza as membranas de fosfolipídeos contra danos oxidativos, potencialmente desacelerando a senescência celular por meio de um mecanismo de regulação pela membrana.

A revisão propõe uma ingestão dietética mínima eficaz de 100–300 mg/dia para manter níveis plasmáticos de 10–30 µmol/L. Abaixo dessa faixa, podem surgir déficits funcionais análogos à deficiência nutricional. Os autores posicionam o C15:0 como um potencial ácido graxo essencial e um "nutrafarmacêutico" que justifica ensaios clínicos prospectivos. As principais ressalvas incluem a ausência de ensaios clínicos randomizados e controlados que confirmem desfechos clínicos, confirmação in vivo limitada da regulação gênica dependente de PPAR e questões sobre a dosagem ideal e a segurança a longo prazo.