O PAI-1 Impulsiona o Crescimento do Câncer de Pele e Bloqueia a Imunoterapia — e Inibi-lo Pode Ajudar

O inibidor do ativador de plasminogênio-1 (PAI-1) é reconhecido há muito tempo como um regulador da fibrinólise — ele bloqueia os ativadores de plasminogênio do tipo uroquinase e do tipo tecidual (uPA e tPA), suprimindo assim a dissolução de coágulos e promovendo a trombose. Esta revisão abrangente da Universidade de Tohoku reformula o PAI-1 como um regulador-mestre do microambiente tumoral (TME) do câncer de pele, com papéis na evasão imunológica, remodelação do estroma e angiogênese que o tornam um alvo terapêutico promissor em múltiplas neoplasias cutâneas, incluindo melanoma, carcinoma basocelular, angiossarcoma cutâneo e linfoma cutâneo de células T.

A descoberta de maior relevância clínica diz respeito ao controle da expressão de PD-L1 pelo PAI-1 e à resposta à imunoterapia. No modelo murino de melanoma B16F10, o PAI-1 impulsiona a regulação positiva de PD-L1 em células tumorais e estromais por meio da via de sinalização JAK2/STAT3. O bloqueio do PAI-1 reduz a abundância de células imunossupressoras no sítio tumoral, aumenta a infiltração de células T citotóxicas e produz regressão tumoral mensurável quando combinado com anticorpos anti-PD-1. Em pacientes com melanoma, os níveis séricos basais de PAI-1 foram significativamente menores nos respondedores em comparação com os não respondedores à terapia anti-PD-1, e a expressão de PAI-1 nas células tumorais foi igualmente maior nos não respondedores — estabelecendo o PAI-1 como um biomarcador preditivo da eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico.

O PAI-1 remodela o TME por meio de duas grandes populações de células estromais. Em primeiro lugar, ele promove a polarização M2 dos macrófagos associados ao tumor (TAMs) via sinalização JAK2/STAT3 e IL-6/STAT3, um mecanismo confirmado em melanoma, câncer gástrico, câncer colorretal e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, tanto por sequenciamento de RNA de célula única quanto por modelos experimentais. O sequenciamento de célula única no câncer gástrico mostrou que o mRNA do PAI-1 foi mais elevado no tecido tumoral em comparação ao tecido normal adjacente, correlacionando-se com estágio clínico avançado, pior prognóstico global e maior infiltração de macrófagos M2. Em segundo lugar, o PAI-1 ativa os fibroblastos associados ao câncer (CAFs): no carcinoma de células escamosas do esôfago, CAFs tratados com cisplatina secretam PAI-1, que então promove a sobrevivência tumoral e reduz a eficácia da quimioterapia — pacientes com CAFs PAI-1-positivos apresentaram sobrevida livre de progressão significativamente menor. No carcinoma de células escamosas do colo do útero, o PAI-1 derivado de CAFs impulsiona a transição endotelial-mesenquimal em células endoteliais linfáticas, iniciando a linfangiogênese associada ao tumor e possibilitando a metástase linfática.

O papel pró-angiogênico do PAI-1 é paradoxal, dada sua identidade como inibidor de protease. Ao desprender células endoteliais da vitronectina e redirecioná-las para matrizes ricas em fibronectina, e ao proteger células endoteliais da apoptose mediada pelo ligante Fas desencadeada por hipóxia ou VEGF, o PAI-1 sustenta a neovascularização que os tumores sólidos necessitam para crescer e se disseminar. No angiossarcoma cutâneo — um tumor vascular originado de células tumorais derivadas do endotélio — o PAI-1 induz fatores pró-angiogênicos, incluindo IL-23p19, VEGF-C e CXCL5, e seu nível de expressão se correlaciona com o prognóstico do paciente, tornando-o um alvo terapêutico especialmente direto nessa neoplasia.

As implicações translacionais estão agora sendo submetidas a testes clínicos. O inibidor de PAI-1 de pequena molécula TM5614 está atualmente sendo avaliado em um ensaio clínico de fase 2 para angiossarcoma cutâneo (jRCT2021230016), e ensaios adicionais direcionados ao melanoma estão em andamento ou concluídos, com quatro ensaios listados no total. É importante ressaltar que a revisão observa que concentrações fisiológicas de PAI-1 promovem invasão tumoral e angiogênese, enquanto níveis suprafisiológicos paradoxalmente inibem a angiogênese — uma dependência de dose que as estratégias de dosagem clínica precisarão considerar. A heterogeneidade dos subtipos de CAFs (CAFs do tipo miofibroblasto RGS5+, CAFs de matriz e CAFs imunomoduladores) também varia de acordo com o grau de malignidade do tumor, acrescentando complexidade à predição de quais pacientes mais se beneficiarão da terapia direcionada ao PAI-1.