A Proteína PAI-1 Impulsiona a Resistência à Imunoterapia no Câncer de Pulmão — e Pode Ser Bloqueada

Inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) que visam o eixo PD-1/PD-L1 transformaram o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado, mas menos da metade dos pacientes mantém respostas duradouras, com a maioria apresentando progressão da doença dentro de um ano. Uma causa importante, porém subestimada, é a sobrevivência de células cancerosas persistentes tolerantes a fármacos (DTP) — uma subpopulação que suporta o tratamento por meio de mecanismos reversíveis e não genéticos e posteriormente semeia o recrescimento tumoral. Compreender o que sustenta essas células é fundamental para alcançar a remissão duradoura.

Pesquisadores da Universidade de Hiroshima utilizaram dois modelos murinos de câncer de pulmão (adenocarcinoma LLC e carcinoma de células escamosas KLN205) implantados por via subcutânea em camundongos imunocompetentes. Tumores tratados com anticorpo anti-PD-1 por 7 dias foram colhidos, e as células cancerosas sobreviventes foram isoladas e definidas como células persistentes tolerantes a anti-PD-1 (aPD-1-TPs). Análises por microarray e qRT-PCR revelaram que as aPD-1-TPs apresentavam expressão marcadamente elevada de PAI-1 e genes mesenquimais (N-caderina, fibronectina-1, vimentina, α-SMA, TGF-β), com regulação negativa do marcador epitelial E-caderina — uma característica da transição epitélio-mesenquimal (EMT). O sequenciamento de RNA de célula única e as análises imunohistoquímicas confirmaram uma remodelação profunda do microambiente imune tumoral nos tumores tolerantes, incluindo aumento de macrófagos associados ao tumor (CD206+), elevação de PD-L1 nas células cancerosas, aumento da angiogênese (CD31+) e redução de linfócitos infiltrantes de tumor CD8+.

De forma crucial, o tratamento combinado com o inibidor oral de PAI-1 TM5614 e o anticorpo anti-PD-1 reverteu essas alterações de evasão imune: a expressão gênica mesenquimal diminuiu, a expressão de PD-L1 caiu, a infiltração de macrófagos foi reduzida, a angiogênese foi suprimida e as contagens de células T CD8+ aumentaram nos tumores tolerantes. Essa combinação prolongou significativamente a inibição do crescimento tumoral em comparação com cada agente isoladamente. O inibidor de PAI-1 SK-216 também foi testado e demonstrou efeitos direcionais semelhantes, reforçando o argumento mecanístico para o PAI-1 como alvo operativo. A sinalização de TGF-β pareceu mediar a EMT induzida por PAI-1, uma vez que um inibidor do receptor de TGF-β (SB-431542) bloqueou a regulação positiva de genes mesenquimais induzida por TGF-β em células LLC.

Esses achados ampliam trabalhos anteriores do mesmo grupo que demonstravam o papel do PAI-1 na resistência à quimioterapia e em persistentes tolerantes ao osimertinibe no NSCLC com mutação em EGFR, demonstrando agora um papel mais amplo que abrange contextos de imunoterapia. A viabilidade clínica dessa abordagem é respaldada por dados de fase I/II que mostram que o TM5614 é biodisponível por via oral e bem tolerado, e por um estudo de fase II que demonstra eficácia e segurança do TM5614 combinado com nivolumabe em pacientes com melanoma que haviam progredido com nivolumabe isoladamente.

Ressalvas importantes persistem: todos os experimentos tumorais foram realizados em modelos subcutâneos murinos, que podem não reproduzir completamente o microambiente tumoral pulmonar ou as respostas imunes humanas. As contribuições relativas do PAI-1 intrínseco às células cancerosas versus o PAI-1 estromal (proveniente de macrófagos ou fibroblastos) não foram totalmente dissecadas. A validação em NSCLC humano — incluindo estudos de biomarcadores correlacionando os níveis tumorais de PAI-1 com os desfechos de ICI — é necessária antes da tradução clínica.