Manejo dos efeitos colaterais dos inibidores de PI3K, AKT e mTOR para que pacientes com câncer de mama permaneçam em tratamento

A via PI3K/AKT/mTOR controla o crescimento, a sobrevivência e o metabolismo celular, e sua desregulação favorece o desenvolvimento do câncer, a resistência ao tratamento e a progressão da doença. Cerca de 35% a 40% dos cânceres de mama com receptor hormonal (HR) positivo apresentam mutações ativadoras em PIK3CA, um grupo com prognóstico desfavorável. Os primeiros medicamentos, como buparlisib e taselisib, causaram altas taxas de interrupção do tratamento por efeitos colaterais. Agentes mais novos e mais seletivos já foram aprovados, e os médicos precisam saber como lidar com suas toxicidades.

Esta revisão da ESMO Open, de Jhaveri e colaboradores, resume os dados de segurança dos estudos de fase III que embasam quatro medicamentos aprovados: everolimo (BOLERO-2, com exemestano), alpelisibe (SOLAR-1, com fulvestranto), capivasertibe (CAPItello-291, com fulvestranto) e inavolisibe (INAVO120, com palbociclibe e fulvestranto). Os autores se concentram em hiperglicemia, erupção cutânea, estomatite e diarreia, abordando incidência, gravidade, modificações de dose e tempo até o início. Também oferecem orientações sobre o preparo e o monitoramento dos pacientes.

A revisão explica por que esses problemas ocorrem. A hiperglicemia provavelmente surge porque a inibição de AKT bloqueia a translocação do GLUT4, o que reduz a captação de glicose pelos músculos e pelo tecido adiposo e aumenta a glicogenólise e a gliconeogênese. Pacientes com pré-diabetes não diagnosticado ou com reserva limitada de células beta são os mais vulneráveis. A insulina corrigiria a glicemia, mas pode reduzir o efeito dos medicamentos sobre o tumor. A erupção cutânea é atribuída ao comprometimento do crescimento e da diferenciação dos queratinócitos. A estomatite reflete a apoptose de células epiteliais somada à sinalização inflamatória. A diarreia reflete a perturbação da homeostase intestinal, a redução da função dos enterócitos e a alteração da imunidade da mucosa.

Os autores ressaltam que comparações entre estudos são arriscadas. BOLERO-2 (CTCAE v3) e SOLAR-1 (v4) classificaram a hiperglicemia pela glicemia de jejum. CAPItello-291 e INAVO120 usaram a v5, que classifica pela intervenção. O grau 3 passou a exigir hospitalização ou terapia intravenosa, e eventos tratados com metformina oral ou inibidores de SGLT2 contam como grau 1-2. Isso gera menos eventos de alto grau sem que o medicamento seja necessariamente mais seguro. Os estudos também diferiram nos critérios de exclusão por HbA1c e glicemia de jejum e na forma de agrupar os termos de eventos adversos. Os dados de segurança de longo prazo do INAVO120 ainda não estão disponíveis, por isso os autores citam o estudo de fase I/Ib GO39374 (HbA1c abaixo de 7%) para pacientes tratados por mais de um ano.

O teste de biomarcadores sustenta o uso adequado. O inavolisibe é aprovado nos EUA e na UE para doença com mutação em PIK3CA, inclusive com recorrência durante ou após a terapia endócrina adjuvante, e mostrou benefício significativo de sobrevida global na análise final. O capivasertibe abrange alterações em PIK3CA, AKT1 ou PTEN. As mutações em PIK3CA são truncais e detectáveis em tecido ou plasma. O teste de PTEN é mais confiável em tecido, e a imuno-histoquímica pode induzir a erro. O everolimo foi aprovado sem exigência de biomarcador. Os autores defendem a realização do teste mais cedo, para orientar as decisões de primeira linha.

A mensagem central é que o preparo, o monitoramento e o manejo proativos das toxicidades podem ajudar os pacientes a tolerar uma maior intensidade de dose, o que pode se traduzir em melhores desfechos. Trata-se de uma revisão narrativa, que oferece orientação de especialistas e não novos dados de estudos, e que depende de estudos não diretamente comparáveis.