Estratégia Anticâncer com Múltiplos Fármacos Bloqueia Via de Crescimento Principal com Mais Eficácia do que Fármacos Isolados

A via PI3K/AKT/mTOR funciona como um sistema de controle central para o crescimento e o metabolismo celular, tornando-a um alvo prioritário no tratamento do câncer. No entanto, os medicamentos que atuam em pontos isolados dessa via têm apresentado sucesso limitado devido à reativação por retroalimentação, mutações de resistência e picos de insulina induzidos pelo tratamento que reativam os sinais de crescimento.

Pesquisadores da Faeth Therapeutics testaram uma abordagem de múltiplos nós combinando serabelisib (um inibidor de PI3K-alfa) com sapanisertib (um inibidor de mTOR que bloqueia os complexos mTORC1 e mTORC2). Eles estudaram essa combinação em linhagens celulares de câncer de mama e endometrial e em modelos murinos, comparando-a com medicamentos únicos aprovados e agentes experimentais mais recentes.

A combinação superou dramaticamente os medicamentos isolados no bloqueio da atividade da via. Enquanto medicamentos como alpelisib, everolimus e capivasertib conseguiram reduzir alguns sinais de crescimento, falharam em bloquear a fosforilação de 4E-BP1 — uma proteína crítica que controla o crescimento das células cancerosas. A combinação serabelisib-sapanisertib alcançou um bloqueio quase completo da via, com valores médios de IC50 de 5,5 a 32 nanomolares, em comparação com as concentrações micromolares necessárias para os medicamentos isolados.

Nos estudos em camundongos, a adição de quimioterapia com paclitaxel e de uma dieta supressora de insulina à combinação de medicamentos resultou em inibição completa do crescimento tumoral e regressão. A abordagem manteve sua eficácia em diferentes padrões de mutação, incluindo perda de PTEN e diversas mutações de PIK3CA. A combinação também funcionou bem com outros tratamentos oncológicos, como inibidores de CDK4/6 e terapias hormonais.

Esta pesquisa fornece embasamento mecanístico para ensaios clínicos em andamento que testam a inibição de múltiplos nós da via PI3K, em particular um ensaio de Fase 1b que demonstra taxas de resposta de quase 50% em cânceres resistentes ao tratamento.