Níveis Baixos de Klotho Associados a Maior Carga de Doença Arterial Coronariana em Tomografias Computadorizadas

A doença cardiovascular é a principal causa de morte no mundo, e identificar biomarcadores circulantes que reflitam a biologia aterosclerótica subjacente — além dos fatores de risco tradicionais — continua sendo uma prioridade. A alfa-Klotho, uma proteína cujos níveis circulantes diminuem com a idade, demonstrou propriedades vasculoprotetoras em estudos pré-clínicos e observacionais, mas sua relação com a aterosclerose coronária quantificada objetivamente raramente foi examinada por meio de métricas abrangentes de imagem por TC em uma mesma coorte.

Este estudo transversal prospectivo unicêntrico incluiu 86 adultos submetidos a CCTA clinicamente indicada na Universidade Aydın Adnan Menderes. Pacientes em uso de estatinas, com comprometimento renal (eGFR <60), revascularização prévia, doença inflamatória ativa ou neoplasia maligna foram excluídos para limitar os fatores de confusão. A alfa-Klotho sérica foi mensurada por ELISA. A carga de aterosclerose coronária foi caracterizada tanto pelo escore de cálcio de Agatston (contínuo) quanto pela classificação CAD-RADS (ordinal, 0–5). O risco cardiometabólico foi avaliado pelo índice TyG, pelo Índice Aterogênico do Plasma (AIP) e pelo METS-IR. Foram aplicadas correlações de Spearman, correlações parciais ajustadas por idade, regressão linear multivariável com erros-padrão robustos HC3, regressão logística binária e ordinal, e análise ROC com validação por bootstrap.

A Klotho apresentou fortes correlações negativas com a idade (ρ = −0,598), o escore de Agatston (ρ = −0,540) e o CAD-RADS (ρ = −0,549), todas com p < 0,001. Crucialmente, após ajuste por idade, as associações com o escore de Agatston (ρ = −0,348) e o CAD-RADS (ρ = −0,352) permaneceram estatisticamente significativas, indicando uma relação independente da idade. O AIP também permaneceu inversamente associado à Klotho após o ajuste por idade (ρ = −0,289, p = 0,007), ao passo que as associações com TyG e METS-IR foram atenuadas. Os modelos multivariáveis explicaram 50–52% da variância da Klotho. Na regressão logística ordinal com ajuste para idade, sexo, IMC e AIP, a Klotho permaneceu independentemente associada à gravidade do CAD-RADS (OR = 0,525, p = 0,033). A análise ROC para a presença de qualquer aterosclerose coronária resultou em uma AUC de 0,754 (IC 95%: 0,654–0,855); um ponto de corte exploratório de ≤823 pg/mL proporcionou sensibilidade de 72,0% e especificidade de 75,0% (corrigidas por bootstrap: 69,3% e 72,5%). Uma interação significativa entre o status diabético e a associação Klotho-TyG também foi identificada, replicando um padrão direcional previamente relatado em dados da população geral.

Do ponto de vista mecanístico, acredita-se que a deficiência de Klotho promova a calcificação vascular por meio da transdiferenciação osteogênica de células musculares lisas e da autofagia comprometida, o que é consistente com os achados de imagem deste estudo. A associação inversa concomitante com o AIP — razão logarítmica de triglicerídeos para colesterol HDL que reflete a carga de partículas LDL pequenas e densas — sugere que a proteção vascular da Klotho pode operar, em parte, por meio de vias relacionadas aos lipídios.

O estudo apresenta limitações quanto ao tamanho amostral moderado (n = 86), ao delineamento unicêntrico, à natureza transversal que impede inferência causal, e ao ponto de corte do biomarcador ser exploratório, e não clinicamente validado. O critério de exclusão de usuários de estatinas, embora controle fatores de confusão, limita a generalizabilidade para a população mais ampla tipicamente avaliada por CCTA. Esses achados são preliminares e embasam estudos longitudinais de maior escala para determinar se o monitoramento da Klotho poderia aprimorar a estratificação do risco cardiovascular.