Níveis Baixos de Klotho Quase Dobram o Risco de Doenças Cardíacas e Fraturas em Pacientes em Diálise

Pacientes com doença renal crônica (DRC) em hemodiálise enfrentam taxas extraordinariamente elevadas de morte cardiovascular, fraturas ósseas e mortalidade geral. A proteína supressora do envelhecimento Klotho, secretada principalmente pelos rins, despenca em pacientes em diálise, mas se níveis mais baixos de Klotho solúvel circulante (sKlotho) predizem de forma independente esses desfechos clínicos graves em grandes coortes permanecia incerto — especialmente com os níveis de FGF23 considerados.

Este estudo de coorte prospectivo multicêntrico inscreveu 1.241 pacientes estáveis em hemodiálise provenientes de 15 instituições no Japão. Amostras de sangue basais foram coletadas entre maio de 2011 e março de 2012, e os pacientes foram acompanhados até junho de 2016 (seguimento mediano: 39 meses). O sKlotho sérico foi mensurado por ELISA sanduíche e dividido em quartis: Q1 (<249 pg/ml), Q2 (249–326), Q3 (326–434) e Q4 (≥434 pg/ml). O sKlotho mediano foi de 325,6 pg/ml. Os desfechos primários foram eventos cardiovasculares maiores; os desfechos secundários foram fraturas clínicas e mortalidade por todas as causas. Modelos de regressão de Cox com risco competitivo foram ajustados para dados demográficos, comorbidades, parâmetros do metabolismo mineral (cálcio, fósforo, iPTH, FGF23) e terapias para distúrbio mineral ósseo da DRC.

Durante o seguimento, foram registrados 436 eventos cardiovasculares, 100 eventos de fratura e 228 óbitos. Pacientes no quartil mais baixo de sKlotho apresentaram razão de risco de 1,76 (IC 95%: 1,20–2,60) para eventos cardiovasculares, 1,99 (IC 95%: 1,01–3,91) para fraturas e 1,74 (IC 95%: 1,00–3,03) para mortalidade por todas as causas em comparação àqueles no quartil mais alto — todos após ajuste multivariável completo, incluindo FGF23. Análises de spline cúbico restrito sugeriram uma relação não linear e dose-dependente entre o sKlotho e cada desfecho. Análises de subgrupo para eventos cardiovasculares foram pré-especificadas em estratos que incluíam idade, diabetes, fósforo, iPTH, níveis de FGF23 e uso de medicamentos.

Esses resultados são biologicamente coerentes: o sKlotho suprime a calcificação vascular, modula o sistema renina-angiotensina, reduz o estresse oxidativo e influencia a homeostase óssea por meio da via Wnt/β-catenina. Notavelmente, pacientes com sKlotho mais elevado tendiam a apresentar níveis mais baixos de FGF23, o que é consistente com o papel do Klotho como co-receptor do FGF23. O valor preditivo independente do sKlotho após o ajuste para FGF23 fortalece o argumento em favor do papel protetor direto do Klotho, além de sua função regulatória sobre o FGF23.

Este é um dos maiores estudos prospectivos a examinar simultaneamente a relação do sKlotho com eventos cardiovasculares, fraturas e mortalidade em hemodiálise, preenchendo uma lacuna significativa deixada por estudos anteriores menores e com ajustes menos abrangentes. Os autores sugerem que o sKlotho poderia servir como um biomarcador clinicamente útil de estratificação de risco e, potencialmente, como alvo terapêutico nessa população vulnerável.