Dapagliflozina Reduz Klotho em Pacientes em Diálise Sem Prejudicar os Ossos

A doença renal crônica associada a distúrbios minerais e ósseos (CKD-MBD) é uma complicação grave em pacientes em diálise, elevando dramaticamente o risco de fraturas e a mortalidade cardiovascular. Os inibidores de SGLT2, como a dapagliflozina, transformaram o manejo da DRC e das doenças cardiovasculares, mas seus efeitos sobre o esqueleto — especialmente em pacientes anúricos em diálise, que não dispõem do mecanismo glicosúrico primário do fármaco — permaneciam completamente desconhecidos antes deste estudo.

Os pesquisadores conduziram uma análise pós-hoc pré-especificada de um ECR prospectivo, aberto (NCT05685394), que incluiu 80 pacientes estáveis em diálise, randomizados 1:1 para dapagliflozina 10 mg diários associada ao cuidado padrão ou apenas ao cuidado padrão, por 24 semanas. Dos 80 participantes, 79 foram incluídos nesta análise focada nos ossos (Controle n=40, Dapagliflozina n=39). Na linha de base, os grupos eram comparáveis em todos os biomarcadores ósseos. Um painel sérico abrangente foi mensurado na linha de base e na semana 24, incluindo Klotho, FGF23, PTH, cálcio, fosfato, bone-ALP, TRAP-5b, DKK1, esclerostina, osteopontina, osteoprotegerina e osteocalcina. DEXA foi realizado em ambos os momentos para avaliar a densidade mineral óssea, T-scores, osteopenia e osteoporose em múltiplos sítios.

O principal achado foi uma divergência estatisticamente significativa entre os grupos no Klotho sérico após 24 semanas. O grupo controle apresentou aumento mediano de +19,1 pg/mL (IQR −38,9 a +86,3), enquanto o grupo dapagliflozina apresentou redução mediana de −29,1 pg/mL (IQR −94,1 a +43,9), resultando em um resultado significativo na ANCOVA por postos (F=4,946, p=0,03), ajustado para os valores basais. Notavelmente, os níveis de FGF23 não diferiram significativamente entre os grupos, assim como nenhum outro biomarcador ósseo avaliado. A prevalência de osteopenia (73% vs. 70% no seguimento) e osteoporose (43% vs. 48% no seguimento) permaneceu inalterada dentro de cada grupo e entre os grupos, e não ocorreram fraturas ósseas em nenhum dos braços durante o período de 24 semanas.

As implicações mecanísticas da redução do Klotho são complexas. O Klotho é um co-receptor do FGF23 e uma proteína pleiotrópica associada à longevidade, com propriedades anti-envelhecimento, anti-inflamatórias e antifibróticas. Sua redução pela dapagliflozina em pacientes em diálise é paradoxal, dado que a inibição do SGLT2 foi relatada como capaz de regular positivamente o Klotho em estágios mais precoces da DRC e em modelos animais. Os autores especulam que essa divergência pode refletir o ambiente fisiológico singular dos pacientes em diálise — ausência de efeito glicosúrico, intenso meio urêmico e possível interação direta do SGLT2 com osteócitos ósseos, nos quais a expressão gênica e proteica de SLC5A2 foi recentemente confirmada pelo mesmo grupo de pesquisa. Se essa supressão do Klotho acarreta consequências clínicas ao longo de períodos de tratamento mais prolongados permanece desconhecido.

Em geral, o estudo fornece dados cautelosamente tranquilizadores de que 24 semanas de dapagliflozina não afetam adversamente a densidade mineral óssea, a incidência de fraturas ou o painel mais amplo de marcadores de remodelação óssea nessa população vulnerável. No entanto, a redução isolada do Klotho é um sinal biologicamente relevante que requer replicação e elucidação mecanística, especialmente considerando os papéis estabelecidos do Klotho no metabolismo do fosfato, na saúde vascular e no envelhecimento.