Inibidores de SGLT2 Podem Não Beneficiar Pacientes Magros com DRC Não Diabética

Os inibidores de SGLT2 tornaram-se um pilar do tratamento da doença renal crônica (DRC) após estudos clínicos de referência demonstrarem redução na progressão da doença renal e na morte cardiovascular. No entanto, esta revisão de Romagnani questiona a premissa de que esses benefícios se estendem uniformemente a todos os pacientes com DRC. O argumento central é que as populações estudadas nos estudos clínicos fundamentais não representam o espectro completo da DRC, e que os mecanismos de ação dos medicamentos podem simplesmente não se aplicar a muitos subgrupos sub-representados.

Os dois estudos clínicos de referência — DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY — incluíram pacientes com IMCs médios de 29,4 e 29,7, e TFGe médias de 43,2 e 37,4 mL/min, respectivamente. No EMPA-KIDNEY, 46% dos participantes tinham diabetes e 79% apresentavam TFGe abaixo de 45 mL/min. Essas populações compartilham uma fisiopatologia comum: retenção de sódio, expansão do volume de fluidos e hiperfiltração glomerular — os mecanismos exatos visados pela inibição do SGLT2. Nos participantes não diabéticos do EMPA-KIDNEY, a razão de risco para progressão da doença renal ou morte cardiovascular foi de 0,82 (IC 0,68–0,99), em comparação com 0,64 (IC 0,54–0,77) nos participantes diabéticos, ainda sugerindo benefício — mas esse grupo não diabético ainda era predominantemente composto por indivíduos com sobrepeso e DRC avançada.

Análises de subgrupos post-hoc revelam confundimentos adicionais. No subgrupo de nefropatia por IgA do DAPA-CKD, o IMC médio era 27 e 17,5% dos pacientes tratados com dapagliflozin eram diabéticos. No subgrupo de glomeruloesclerose segmentar e focal, o IMC médio era 30,7 com TFGe de 40 mL/min. Essas características espelham de perto a população geral do estudo clínico, e não os pacientes mais magros em estágios iniciais, típicos de coortes de nefropatia por IgA ou síndrome de Alport na Ásia e na Europa. O estudo DIAMOND, que avaliou especificamente a dapagliflozin em pacientes com DRC não diabética (IMC médio 28, TFGe 58,2 mL/min), não encontrou efeito significativo sobre a proteinúria.

Uma evidência-chave provém de um estudo epidemiológico nacional com mais de 6.000 pacientes diabéticos tipo 2, comparando inibidores de SGLT2 com inibidores de DPP4. Embora os inibidores de SGLT2 tenham sido associados a um declínio anual mais lento da TFGe no geral, o efeito protetor demonstrou uma forte interação com o IMC: os benefícios foram marcadamente maiores em indivíduos com IMC mais elevado e negligenciáveis naqueles com IMC abaixo de 25. Essa eficácia dependente do IMC persistiu em múltiplos desfechos avaliados, incluindo limiares de declínio de TFGe de 30% e 40%, sendo mais evidente naqueles com função renal preservada.

Dados moleculares e em animais corroboram essa interpretação mecanicista. O sequenciamento de RNA de célula única confirma que a expressão do mRNA do SGLT2 está restrita de forma esmagadora ao túbulo proximal, mesmo no diabetes. Os dados do Human Protein Atlas corroboram a expressão mínima da proteína SGLT2 em outros locais. Em modelos murinos de nefropatia de Alport, os inibidores de SGLT2 não mostraram benefício adicional sobre os bloqueadores do SRA e foram menos eficazes do que os bloqueadores do SRA isoladamente. Em modelos de nefropatia por APOL1, os inibidores de SGLT2 não tiveram impacto significativo na progressão da DRC. Em modelos de oxalose crônica, os mecanismos renoprotetores da inibição do SGLT2 na doença renal diabética não se aplicaram.

A revisão conclui que, embora os inibidores de SGLT2 tenham inegavelmente transformado o tratamento da DRC em condições mediadas por hiperfiltração — diabetes, obesidade, insuficiência cardíaca, DRC avançada —, seu papel em pacientes magros, não diabéticos, com DRC em estágios iniciais ou de origem imune/genética permanece genuinamente incerto. Estudos clínicos dedicados são necessários nesses grupos sub-representados, incluindo pacientes pediátricos, pacientes em diálise, receptores de transplante e portadores de doença renal policística, para possibilitar um tratamento verdadeiramente personalizado e baseado em evidências.