Baixa expressão de FDX1 ajuda células de leucemia a resistir à morte induzida por cobre, e bloquear ME1 pode restaurá-la

A leucemia mieloide aguda (LMA) continua sendo difícil de tratar. A fonte cita uma sobrevida global em cinco anos de aproximadamente 10% para a doença recidivada ou refratária. O cobre sérico elevado tem sido associado a desfechos desfavoráveis, o que motivou a investigação da cuproptose, um mecanismo de morte celular dependente de cobre, como uma possível vulnerabilidade terapêutica.

O cobre sérico foi maior em 126 pacientes com LMA do que em 76 controles saudáveis. Entre os pacientes com informações de sobrevida, o grupo com cobre alto (55 pacientes) teve pior sobrevida global do que o grupo com cobre baixo (39 pacientes). A triagem de sete genes relacionados à cuproptose em células mononucleares do sangue periférico de 55 pacientes com LMA e 40 controles identificou *FDX1* como o gene mais significativamente reduzido. A coloração da medula óssea em 11 amostras de LMA e 10 amostras normais também mostrou redução da proteína FDX1. Análises de bancos de dados públicos associaram menor expressão de *FDX1* a pior sobrevida. Nem a categoria de cobre sérico nem o status de expressão de *FDX1* esteve significativamente associado à distribuição dos subtipos FAB na coorte clínica.

Em células de leucemia THP1 e MOLM13, a superexpressão de *FDX1* reduziu a viabilidade, diminuiu a proporção de células em fase S e aumentou a fração G0/G1; o knockdown produziu os efeitos opostos. Em camundongos NSG que receberam células MOLM13 com superexpressão de *FDX1*, a carga leucêmica foi menor e a sobrevida, mais longa. A infiltração na medula óssea, no fígado e no baço foi reduzida, com menos esplenomegalia e anemia. Os experimentos relatados em camundongos usaram cinco animais por grupo.

Nos experimentos com células, a superexpressão de *FDX1* aumentou a sensibilidade ao elesclomol associado ao cobre, enquanto o knockdown a reduziu. A morte induzida por elesclomol-cobre foi revertida pelo quelante de cobre TTM, mas não pelo inibidor de ferroptose Fer-1 nem pelos inibidores de apoptose Z-VAD-FMK e BOC-D-FMK. Esses resultados apoiam uma cuproptose predominantemente dependente de cobre nas condições testadas.

O resumo e a introdução relatam que o FDX1 promove dano mitocondrial e acúmulo de espécies reativas de oxigênio, ativando o p53, que reprime transcricionalmente o *ME1*. O ME1 estava altamente expresso na LMA e favorecia o crescimento das células leucêmicas. A inibição de ME1 restaurou a sensibilidade à cuproptose em células com baixo FDX1 e aumentou a eficácia do elesclomol. A introdução atribui a sensibilização à perturbação da homeostase mitocondrial de NAD+/NADH e ao comprometimento da deslipoilação da DLAT lipoilada. O trecho fornecido não estabelece a direção da alteração de NAD+/NADH nem apresenta os ensaios detalhados que fundamentam essas conclusões mecanísticas.

Os autores propõem combinar ionóforos de cobre com inibidores de ME1 como uma possível estratégia para a LMA. As evidências incluem associações observacionais em pacientes e experimentos pré-clínicos, e não benefício terapêutico demonstrado em pacientes. As limitações das evidências disponíveis incluem as duas linhagens celulares descritas, a expressão artificial de *FDX1* em xenoenxertos em camundongos imunodeficientes e os grupos pequenos de camundongos. Como o texto fornecido termina no meio dos resultados, detalhes experimentais posteriores e qualquer teste in vivo da combinação com inibidor de ME1 não podem ser avaliados.