Metformina Desencadeia Ferroptose em Células de Leucemia ao Perturbar o Metabolismo Lipídico

A leucemia mieloide aguda (LMA) é um câncer de sangue agressivo com altas taxas de recaída e opções de tratamento limitadas. Sabe-se que as células leucêmicas reprogramam seu metabolismo para sustentar o crescimento e resistir à terapia, com muitos subtipos de LMA apresentando forte dependência da fosforilação oxidativa (OXPHOS). Embora os inibidores de OXPHOS tenham demonstrado potencial, a maioria falha na tradução clínica devido a toxicidades graves — como acidose lática com IACS-010759. Este estudo investigou se a metformina, um medicamento antidiabético aprovado pela FDA, bem tolerado e que inibe o complexo I mitocondrial, poderia explorar as vulnerabilidades metabólicas da LMA sem prejudicar células saudáveis.

Os pesquisadores trataram ex vivo um painel geneticamente diverso de 27 amostras primárias de pacientes com LMA com metformina por 72 horas e mediram a apoptose por meio de marcação com Anexina V/DAPI. A metformina induziu morte celular significativa nas amostras dos pacientes, enquanto as células CD34+ derivadas de sangue de cordão umbilical saudável não apresentaram perda significativa de viabilidade — uma janela terapêutica favorável. Para identificar preditores de sensibilidade, a equipe utilizou proteômica quantitativa sem marcação (11.272 proteínas; n=30) e metabolômica por LC-MS (172 metabólitos; n=26) em blastos de LMA CD34+/CD117+ separados. A análise de enriquecimento de conjuntos de genes por amostra única (ssGSEA) revelou que a sensibilidade à metformina correlacionou-se positivamente com o enriquecimento em conjuntos de genes relacionados à biologia lipídica, metabolismo do colesterol e ferroptose.

As amostras com mutações FLT3-ITD e IDH1/2 apresentaram o maior enriquecimento para essas assinaturas metabólicas e maior sensibilidade à metformina. Essas amostras mutantes também exibiram elevada expressão de CD36 — um importante transportador de ácidos graxos associado à recaída da LMA — e o perfil metabolômico mostrou níveis reduzidos de acilcarnitinas de cadeia longa, indicando elevada oxidação de ácidos graxos (FAO). Em linhagens celulares isogênicas TF1 IDH2-R140Q, a sensibilidade à metformina foi consistentemente maior do que nas células TF1 do tipo selvagem, e o RNA-seq confirmou a regulação positiva de enzimas da FAO (ACOX1, ACADVL) acompanhada da regulação negativa de enzimas de síntese de ácidos graxos de novo, incluindo SCD.

A análise lipidômica realizada após o tratamento com metformina revelou uma profunda remodelação: aumento da produção de triglicerídeos e ácidos graxos poli-insaturados, acompanhado da regulação positiva de DGAT1, uma enzima-chave na formação de gotículas lipídicas. Funcionalmente, a metformina aumentou os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) e os marcadores de ferroptose — um mecanismo de morte celular dependente de ferro e mediado pela peroxidação lipídica. O co-tratamento de células com mutação IDH2 com palmitato (um ácido graxo saturado) aumentou a sensibilidade à metformina, e o silenciamento de CD36 resgatou parcialmente as células desse efeito. Criticamente, a inibição de DGAT1 foi fortemente sinérgica com o tratamento por metformina, enquanto quelantes de ferro agiram de forma antagônica, confirmando que a ferroptose é a principal modalidade de morte celular.

Esses achados posicionam a metformina como um agente metabolicamente direcionado, especialmente eficaz em subtipos de LMA já preparados para a ferroptose por suas mutações genéticas. A sinergia com a inibição de DGAT1 — que compromete a capacidade das células de sequestrar lipídios tóxicos em gotículas lipídicas protetoras — sugere uma estratégia de combinação racional. Clinicamente, isso poderia se traduzir no uso da metformina guiado por genótipo na LMA com mutações IDH1/2 e FLT3, potencialmente combinada com inibidores de DGAT1. O estudo também destaca a indução de ferroptose como um mecanismo mais amplo que merece investigação em cânceres dependentes de OXPHOS, e reforça a crescente relevância da metformina além do diabetes em oncologia e doenças relacionadas ao envelhecimento.