O Lactato Sequestra a Epigenética do Câncer para Bloquear a Morte de Células Tumorais no Câncer Colorretal

O câncer colorretal (CCR) permanece um dos cânceres mais letais no mundo, e um grande obstáculo ao tratamento é a capacidade das células tumorais de resistir à morte celular programada. Este estudo, publicado na Clinical and Translational Medicine (dezembro de 2025), investiga como o próprio resíduo metabólico do tumor — o lactato — orquestra um sofisticado programa epigenético que confere simultaneamente resistência à ferroptose e imunossupressão, identificando esse eixo como um promissor alvo terapêutico.

A ferroptose é uma forma de morte celular regulada, não apoptótica e dependente de ferro, impulsionada pela peroxidação lipídica. Ao contrário da apoptose, a ferroptose não pode ser bloqueada por sinais de sobrevivência convencionais e tem despertado enorme interesse como estratégia anticâncer. No entanto, tumores em microambientes ricos em lactato são notoriamente resistentes à indução de ferroptose. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que o papel emergente do lactato como modificador epigenético — por meio de uma marca histônica chamada lactilação de H3K18 (H3K18la) — poderia explicar essa resistência no CCR.

Utilizando imunoprecipitação de cromatina seguida de PCR quantitativo (ChIP-qPCR), a equipe demonstrou que o lactato promove a H3K18la mediada por p300 no promotor de IGF2BP2, tanto em células de CCR (linhagens SW480, HCT116, HT29) quanto em macrófagos associados ao tumor. Essa ativação epigenética aumenta significativamente a transcrição e os níveis proteicos de IGF2BP2. A análise do TCGA confirmou que IGF2BP2 é superexpresso em 275 tecidos tumorais de CCR em comparação com 349 tecidos normais adjacentes, e a alta expressão de IGF2BP2 correlacionou-se com pior sobrevida livre de doença. O oxamato, um inibidor de H3K18la, reduziu acentuadamente IGF2BP2 em ambos os tipos celulares, validando o mecanismo dependente de lactilação.

Experimentos de imunoprecipitação de RNA (RIP), pull-down de RNA e imunoprecipitação de RNA metilado-qPCR (MeRIP-qPCR) revelaram que IGF2BP2 se liga diretamente a sítios modificados por m6A no mRNA de Nrf2, prolongando sua meia-vida e prevenindo a degradação. Isso resulta em níveis elevados da proteína Nrf2. Nas células de CCR, o aumento de Nrf2 impulsionou a expressão de genes antioxidantes a jusante (HO-1, NQO1, GPX4), reduzindo significativamente o acúmulo de MDA e Fe2+ — marcadores da ferroptose — enquanto preservava os níveis de glutationa (GSH). A imunofluorescência com C11-BODIPY confirmou a redução da peroxidação lipídica, e a microscopia eletrônica de transmissão mostrou morfologia mitocondrial preservada em células com alta expressão de IGF2BP2 tratadas com indutores de ferroptose como RSL3 e erastin.

De forma importante, o estudo estendeu esses achados ao microambiente imunológico. Em macrófagos derivados de THP-1 tratados com lactato, a sinalização elevada de IGF2BP2-Nrf2 promoveu a polarização M2, conforme demonstrado por citometria de fluxo (aumento de populações M2 CD206+), ELISA (elevação de IL-10, redução de IL-1β e IL-12) e perfil transcricional. Em modelos murinos de xenoenxerto, tumores de CCR com silenciamento de IGF2BP2 ou tratamento com DCA cresceram significativamente mais devagar e apresentaram menor carga metastática em comparação aos controles. A inibição farmacológica do eixo com DCA — que reduz a produção de lactato ao ativar a piruvato desidrogenase — reproduziu os benefícios da depleção genética de IGF2BP2 in vivo, incluindo a restauração da sensibilidade à ferroptose e a repolarização parcial para macrófagos M1.

O estudo estabelece uma via mecanisticamente coerente lactato→H3K18la→IGF2BP2→m6A-Nrf2, que simultaneamente impulsiona a resistência à ferroptose intrínseca ao tumor e modela o microambiente tumoral (TME) imunossupressor. É importante destacar que essa via é farmacologicamente acionável: o DCA é um composto já existente com perfil de segurança estabelecido, e IGF2BP2 representa uma proteína de ligação ao RNA passível de intervenção farmacológica. Em conjunto, esses achados sugerem que o direcionamento a esse eixo poderia sensibilizar tumores de CCR a terapias indutoras de ferroptose e, ao mesmo tempo, revigorar a imunidade antitumoral — um duplo benefício que poderia melhorar significativamente os desfechos no CCR resistente a medicamentos.