Como a Lactilação Sequestra o Sistema Imunológico do Tumor para Bloquear a Terapia contra o Câncer

A imunoterapia do câncer transformou a oncologia, mas muitos pacientes desenvolvem resistência por meio de mecanismos que ainda são pouco compreendidos. Um número crescente de evidências aponta para o microambiente tumoral (TME) — e os sinais metabólicos nele presentes — como os principais impulsionadores dessa resistência. Esta revisão concentra-se na lactilação, uma modificação pós-traducional (PTM) recém-caracterizada, como um fator crítico e subestimado nesse processo.

O efeito Warburg, pelo qual as células cancerígenas fermentam preferencialmente a glicose mesmo na presença de oxigênio, inunda o TME com lactato. Os pesquisadores costumavam descartar o lactato como resíduo metabólico, mas ele é agora reconhecido como uma molécula bioativa com amplos papéis de sinalização. De forma crucial, o lactato serve como substrato para a lactilação — a modificação covalente de resíduos de lisina em histonas e proteínas não histônicas — conectando diretamente o metabolismo tumoral à regulação epigenética.

Demonstrou-se que a lactilação de histonas ativa a transcrição gênica na cromatina, promovendo programas de expressão gênica pró-tumorigênicos e auxiliando as células cancerígenas a escapar da vigilância imunológica. Essa reprogramação epigenética contribui para a formação de um microambiente tumoral imunossupressor (TIME), enfraquecendo a eficácia dos inibidores de checkpoint e de outras imunoterapias.

Os avanços nas tecnologias de multi-ômica — incluindo proteômica, transcriptômica e metabolômica — estão permitindo o mapeamento sistemático dos substratos de lactilação e dos sítios de modificação. Essas ferramentas estão revelando vulnerabilidades passíveis de intervenção terapêutica: ao inibir seletivamente a lactilação em sítios específicos, pode ser possível reprogramar o TIME e restaurar a responsividade à imunoterapia.

Os autores propõem estratégias terapêuticas combinando inibidores de lactilação com regimes de imunoterapia existentes. No entanto, esta revisão baseia-se exclusivamente na literatura existente, sem novos dados experimentais, e o campo carece de validação clínica em larga escala. Traduzir esses insights mecanísticos em terapias seguras e eficazes continua sendo um desafio significativo.