Como os médicos personalizam o tratamento ao longo da evolução do câncer de mama metastático com receptor hormonal positivo

A doença com receptor hormonal positivo/HER2-negativo corresponde a cerca de 60%-70% dos cânceres de mama metastáticos, sendo a forma que a maioria das mulheres com doença metastática enfrenta. No geral, a sobrevida em cinco anos no câncer de mama metastático é de apenas cerca de 32%. Cerca de 30% das mulheres diagnosticadas em estágio inicial acabam desenvolvendo metástase, e 5%-8% já apresentam doença metastática no momento do diagnóstico. Mais de 200.000 pessoas nos Estados Unidos vivem com a doença a qualquer momento. Esta revisão narrativa, publicada na CA: A Cancer Journal for Clinicians, explica como o tratamento pode ser personalizado ao longo da evolução da doença. Uma pesquisadora de câncer de mama, sobrevivente e também defensora de pacientes, ajudou a elaborá-la.

Os autores começam pelo diagnóstico. O estadiamento usa TC, PET e cintilografia óssea, com ressonância magnética (RM) para suspeita de doença no sistema nervoso central. A biópsia de uma lesão suspeita é essencial, e a agulha grossa (core biopsy, 14-18 gauge) é preferida à punção aspirativa por agulha fina, porque preserva a arquitetura do tecido e fornece material suficiente para sequenciamento. O status dos receptores pode mudar: em dados agrupados de quase 10.000 pacientes, a discordância de ER, PR e HER2 entre as lesões primárias e metastáticas foi de 20%, 33% e 8%. O sequenciamento abrangente é mais informativo na progressão, quando surgem mutações em ESR1 e outras. Ele é útil mais cedo para pacientes elegíveis a agentes como inavolisib.

Em seguida, vêm a história e a biologia. O relato de Beatson, em 1896, sobre ooforectomia levou a uma série de 99 mulheres, das quais 24 melhoraram. A terapia endócrina moderna surgiu desse trabalho, incluindo tamoxifeno, inibidores da aromatase e fulvestranto. A terapia endócrina, geralmente com um inibidor de CDK4/6, é o primeiro tratamento preferencial. Estudos mostram sobrevida livre de progressão equivalente e melhor qualidade de vida do que com quimioterapia, mesmo em crise visceral. A sinalização do receptor de estrogênio atua por vias genômicas clássicas (impulsionando CCND1 e BCL2) e por vias não clássicas de quinases, como PI3K/AKT/MAPK. As mutações em PIK3CA costumam ser truncais. A perda de PTEN e a mutação AKT1 E17K também ativam essa via.

A resistência é definida como primária (recidiva em até 2 anos da terapia adjuvante, ou progressão em até 6 meses da terapia de primeira linha) ou secundária. Mutações no domínio de ligação ao ligante de ESR1, como Y537S e D538G, aparecem após exposição a inibidor da aromatase ou fulvestranto e impulsionam atividade independente de ligante. Elas são alvo de elacestrant e imlunestrant. Alterações em PIK3CA, AKT1 e PTEN são associadas a alpelisib, capivasertib ou inavolisib com fulvestranto. Mutações em BRCA1/2 são associadas a inibidores de PARP. A perda de NF1 e a mutação em TP53 também contribuem para a resistência ou para pior prognóstico. As alterações epigenéticas e a evolução clonal sob a pressão do tratamento ainda são pouco compreendidas.

A transcriptômica acrescenta detalhes prognósticos. Em uma análise agrupada dos estudos MONALEESA com 580 pacientes em uso de ribociclibe mais terapia endócrina em primeira linha, a sobrevida global mediana por subtipo PAM50 foi de 68 meses para luminal A, 59 para luminal B, 40 para HER2-enriquecido e 19 para basal-like (2,4% dos pacientes). O índice SETER/PR de 18 genes previu sensibilidade endócrina em 140 pacientes, mas só funciona com ESR1 selvagem. A perda de RB1 prevê falha dos inibidores de CDK4/6: a sobrevida livre de progressão mediana foi de cerca de 3,7 meses com tumores com mutação em RB1, versus 9-12 meses com tumores selvagens. Esses pacientes podem se beneficiar mais cedo de quimioterapia, incluindo conjugados anticorpo-fármaco.

A mensagem mais ampla é que o sequenciamento dos tratamentos deve integrar genômica, biologia tumoral, perfis de efeitos colaterais, desfechos relatados pelos pacientes e preferências. O resumo também aborda conjugados anticorpo-fármaco, terapias agnósticas ao tumor, o microambiente tumoral e o carcinoma lobular invasivo, mas o texto fornecido é interrompido antes dessas seções. Por ser uma revisão narrativa, não traz estimativas de efeito agrupadas, e muitos dos achados citados vêm de análises retrospectivas de amostras de estudos.